大阪大学大学院医学系研究科の喜多俊文寄附講座講師(肥満脂肪病態学)、下村伊一郎教授(内分泌・代謝内科学)らの研究グループは、脂肪細胞が分泌し、血中に多量に存在する善玉タンパクであるアディポネクチンが、エクソソーム 産生を促進することで、間葉系幹細胞が治療効果を発揮することを、心不全マウスモデルを用いて発見しました。

間葉系幹細胞治療は、重症心不全症をはじめ、様々な疾患への応用が期待されていますが、効果に個人差があり、かつ不十分という問題がありました。

今回、喜多寄附講座講師らの研究グループは、間葉系幹細胞にアディポネクチンの受容体であるT-カドヘリン が発現していることから、間葉系幹細胞治療法におけるアディポネクチンの役割とその応用について研究し、血中のアディポネクチン濃度が治療効果に重要であることを見出しました。これにより、新型コロナウイル感染症に伴う急性呼吸促迫症候群の治療をはじめ、間葉系幹細胞を用いた様々な治療への応用が期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「Molecular Therapy」に、7月11日(土)午前1時(日本時間)に公開されました。

図1　アディポネクチンは間葉系幹細胞治療を促進する(©2020Molecular Therapy. Graphic abstractより一部改変)

本研究グループは、細胞間接着やコミュニケーションに重要であるT-カドヘリンに結合する血中の主要なタンパクがアディポネクチンであり、とても強い親和性で結合することを明らかにしました(福田ら、J Biol Chem 2017)。アディポネクチンには、これまでに幾つかの受容体が報告されていますが、血中に存在する生理的なアディポネクチンは、T-カドヘリンを発現する細胞に特異的に結合することを明らかにしました(喜多ら、Elife2019)。

さらに、アディポネクチンがT-カドヘリンを介して、細胞のエクソソーム産生を促進することを発見しています(小幡ら、JCIInsight2018、喜多らJCI2019)。骨格筋の再生を促進するアディポネクチンの機能もT-カドヘリンを必要として、エクソソーム産生が関与することも見出しました(田中ら、Sci Rep2019)。

また、間葉系幹細胞治療は脂肪組織や骨髄組織に存在する体性幹細胞である間葉系幹細胞を分離培養して投与する治療法です。重症心不全症をはじめ、様々な疾患への応用が期待されていますが、効果に個人差があり、かつ不十分という問題がありました。そこで今回、治療応用研究が注目されている間葉系幹細胞にもT-カドヘリンが発現していることを見出し、本幹細胞治療法におけるアディポネクチンの役割とその応用について研究しました。

研究グループでは、アディポネクチン欠損マウスに間葉系幹細胞を投与することにより、心不全モデルの治療効果には血中のアディポネクチンが必要であり、その濃度依存的であることを解明しました。間葉系幹細胞治療において、投与した間葉系幹細胞は、膜表面に発現するT-カドヘリンというアディポネクチンの受容体を介してアディポネクチンを細胞内に取り込むことで、エクソソームを多量に産生し、エクソソームが心臓に働くことで心不全モデルの心機能が改善することを明らかにしました。

さらに、糖尿病治療薬として広く用いられているピオグリタゾン を併用投与することで、血中アディポネクチン濃度を上げれば、間葉系幹細胞の産生するエクソソームが増加し、治療効果も有意に促進されることを見出しました。

本研究成果により、間葉系幹細胞治療にピオグリタゾンなどの血中アディポネクチン濃度を増加させる薬剤を併用することが、重症心不全や、また新型コロナウイル感染症に伴う急性呼吸促迫症候群の治療をはじめ、様々な疾患への応用が期待されます。

本研究成果は、2020年7月11日(土)午前1時(日本時間)に米国科学誌「Molecular Therapy」(オンライン)に掲載されました。

【タイトル】"Adiponectin stimulates exosome release to enhance mesenchymal stem cell-driven therapy of heart failure in mice"
【著者名】 Yuto Nakamura ¹ , Shunbun Kita ^{1, 2} *, Yoshimitsu Tanaka ¹ , Shiro Fukuda ¹ , Yoshinari Obata ¹ , Tomonori Okita ¹ , Hiroyuki Nishida ^{3, 4} , Yuki Takahashi ⁵ , Yusuke Kawachi ¹ , Yuri Tsugawa-Shimizu ¹ , Yuya Fujishima ¹ , Hitoshi Nishizawa ¹ , Yoshinobu Takakura ⁵ , Shigeru Miyagawa ⁶ , Yoshiki Sawa ^{6, 7} , Norikazu Maeda ^{1, 8} , and Ichiro Shimomura ¹ *Corresponding Author
【所属】
1. 大阪大学 大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学
2. 大阪大学 大学院医学系研究科 肥満脂肪病態学
3. ロート製薬株式会社
4. 大阪大学 大学院医学系研究科 先進幹細胞治療学
5. 京都大学 大学院薬学研究科 病態情報薬学
6. 大阪大学 大学院医学系研究科 心臓血管外科学
7. 大阪大学医学部付属病院 未来医療開発部未来医療センター
8. 大阪大学 大学院医学系研究科 代謝血管学寄附講座

なお、本研究は、JST基盤研究、AMED橋渡し研究、上原記念生命科学財団助成研究、大阪大学IBグラント助成研究の一環として行われました。

喜多俊文 寄附講座講師

細胞内領域や膜貫通領域を持たないタンパクが、血中因子に連動して細胞の余剰物や不要物の搬出促進や細胞間情報伝達を促進することに機能するという例であり、従来の受容体-リガンドの枠を超えた新発見でもあります。しかしながら研究者にとって最も重要なことは、この研究が役に立つということです。新型コロナウイルス感染症をはじめ、様々な疾患の幹細胞治療に応用されることを期待します。