大阪大学大学院医学系研究科の大学院生の堀谷恵美さん（博士課程）、喜多俊文寄附講座講師（肥満脂肪病態学）、下村伊一郎教授（内分泌・代謝内科学）らの研究グループは、ロート製薬株式会社との共同研究によって、ヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞が産生するエクソソーム等の液性因子を介して、免疫チェックポイント阻害薬によって誘発される1型糖尿病の発症を抑制することを発見しました。

免疫チェックポイント阻害薬は幅広いがん種に対して適応拡大されていますが、自己免疫性の副作用を来すことが知られています。なかでも1型糖尿病は、インスリン産生細胞を完全に失うと、血糖コントロールは極めて不良となり、合併症の進行、患者のQOL、予後が著しく損なわれます。しかしながら、現在まで有効な予防・治療法は確立されていませんでした。

研究グループはこれまでに、間葉系幹細胞が産生するエクソソームの働きによって、心不全モデルの心機能を改善すること、脂肪細胞が産生するアディポネクチンがエクソソーム産生を制御することを明らかにしています。

今回、研究グループは、通常は糖尿病を発症しないが、免疫チェックポイント分子であるPD-1/PD-L1の結合を阻害することで高率に糖尿病を発症するマウスモデルを用いて、ヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞の投与が有効であることを解明しました。免疫チェックポイント阻害薬は糖尿病以外にも肝炎・大腸炎・間質性肺炎等の重篤な免疫関連有害事象が知られています。本治療法は、免疫チェックポイント阻害によって誘発される1型糖尿病に限らず、広範な免疫関連有害事象に対処する有効な治療法となることが期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Diabetologia」に、5月5日（木）に公開されました。

図. 間葉系幹細胞の投与により免疫チェックポイント阻害薬で誘発される１型糖尿病の発症が抑制される
(©2022 Diabetologia. Graphic abstractより一部改変)

間葉系幹細胞治療は移植片対宿主病、重症心不全、1型糖尿病など多様な疾患に対する臨床応用が期待されています。研究グループは、心不全モデルマウスにおいて、間葉系幹細胞の投与が心不全を改善することおよび、脂肪細胞が産生するアディポネクチンによって、間葉系幹細胞が産生するエクソソームを増加させることで、その治療効果も促進されることを明らかにしました（中村ら、Mol Ther2020）。そこで今回、免疫チェックポイント阻害薬によって引き起こされる１型糖尿病に対する間葉系幹細胞の投与効果について研究しました。

研究グループは、通常は糖尿病を発症しない雄性NODマウスのPD-1/PD-L1の結合を阻害することにより高率に糖尿病を発症するモデルを用いて、間葉系幹細胞の投与効果を解析しました。モデルマウスでは、免疫チェックポイント阻害薬により、膵臓インスリン産生細胞間隙への免疫細胞浸潤を認め、なかでも膵臓インスリン産生細胞を破壊するような細胞傷害性のマクロファージの増加が顕著でした。このマウスにヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞を投与したところ、免疫細胞の浸潤が抑制され、糖尿病の発症が抑えられることが明らかになりました。さらに、間葉系幹細胞投与後のマウスの血液において、間葉系幹細胞由来のエクソソームの著明な増加を認め、エクソソーム等の液性因子が糖尿病発症抑制に関与している可能性が考えられました。また、細胞傷害性マクロファージなどの免疫細胞の浸潤は、免疫チェックポイント阻害薬投与後のヒトの膵島においても認められました。以上のことから、ヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞が産生するエクソソーム等の液性因子を介して、免疫チェックポイント阻害によって誘発される1型糖尿病の発症を抑制することを解明しました。

本研究成果により、免疫チェックポイント阻害薬による１型糖尿病の発症が予測される患者に対して、間葉系幹細胞を投与することで、糖尿病発症を抑制できることが期待されます。また、様々な疾患に対する間葉系幹細胞投与療法の応用が期待されます。