大阪大学大学院歯学研究科の廣瀬 勝俊助教、豊澤 悟教授、大阪大学大学院医学系研究科の堀 由美子招へい教員、森井 英一教授らの研究グループは、ヒト動静脈奇形検体を用いて、特定の原因遺伝子異常の有無により臨床症状や顕微鏡像が異なること、遺伝子異常の有無に関わらずRAS/RAF/MEK経路が活性化していることを見出しました。さらに病気の形成に関与する候補因子群を特定しました。

動静脈奇形は動脈の構造異常であり、出血や血管周囲組織の破壊を繰り返す難病です。これまでの研究で、動静脈奇形の発症原因としてRAS/RAF/MEK経路に関連する遺伝子の異常が関わっていることがわかっていました。しかし、その遺伝子異常がどのように病気を引き起こすかという具体的なメカニズムについては、未解決のままでした。　

今回、研究グループは、ナイダス（動静脈奇形の本体とされる異常なつながり）に着目し、動静脈奇形の病態を解明しました。次世代シークエンサーを用いた遺伝子異常解析や空間的トランスクリプトミクス解析という最新技法を用いて、動静脈奇形の「原因遺伝子」と「RNA」「蛋白質」「臨床症状」「顕微鏡像（病理所見）」との関連性を明らかとしました。本研究成果は、MEK阻害薬の治療根拠となることや、そのほかの新たな治療薬開発へとつながることが期待されます。本研究成果は、欧州病理学会公式科学誌「Virchows Archiv」に、7月2日（水）（日本時間）に公開されました。

図. 動静脈奇形は、動脈と静脈との間に異常なつながりが形成される先天的な疾患である。この異常な吻合部分は「ナイダス」と呼ばれ、動静脈奇形の主たる病変と考えられている（左図）。RAS/RAF/MEK経路の遺伝子異常が動静脈奇形の形成に関与する（右図）。

動静脈奇形は、胎生期に動脈と静脈との間に異常なつながりが形成される病気です。この異常な吻合部分は「ナイダス」と呼ばれ、動静脈奇形の主たる病変と考えられています。頭蓋外動静脈奇形の発生率は2-7人/100万人と報告されており、非常に稀な疾患です。時間の経過とともに病状が悪化し、血管の破綻、周囲組織の破壊と壊死などを引き起こし、重症例では心不全や致死性出血をきたすこともあります。生涯にわたる長期的な病状管理が必要とされ、大きな頭蓋外動静脈奇形は難病指定されています。根治的な治療法は外科的切除ですが、重要臓器、筋肉、神経と複雑に絡み合い、切除困難な症例も少なくありません。また、切除後の５年以内の再発率も８５%以上と非常に高いため、非侵襲的かつ根治的な治療法が切望されています。

これまでの動物実験から、RAS/RAF/MEK経路の遺伝子異常が、動静脈奇形のナイダス（動脈と静脈の異常な吻合）の形成に関与していることが示唆されています。また、動静脈奇形に対しては、同経路を標的とした分子標的薬であるMEK阻害薬が新規治療法として注目され、国外で臨床試験が進められています。しかし、実際のヒト動静脈奇形検体において、ＲAS/RAF/MEK経路の活性化が起こっているのか、原因遺伝子がどのようにナイダスの形成に関与するのかについてはわかっていません。

研究グループは、世界最大規模の30件の頭蓋外動静脈奇形症例を対象に遺伝子異常を調査し、病気の発生メカニズムについて包括的な検討を行った結果、以下の重要な知見を得ました。

① 特定の遺伝子異常を有する症例は、若年者の女性患者に多いこと、特徴的な顕微鏡所見を呈することを見出しました。
② 特定の遺伝子異常の有無にかかわらず、動静脈奇形の血管特異的にRAS/RAF/MEK経路が活性化していることを明らかとしました。
③ RAS/RAF/MEK経路に関連し、動静脈奇形のナイダス形成に関与すると考えられる候補因子群（ＭＡＰ４Ｋ４など）を特定しました。

本研究成果は、動静脈奇形初の治療薬であるMEK阻害薬の治療根拠となり、切除が難しい症例の新たな治療選択肢となることが期待されます。また、原因遺伝子の種類、RNAや蛋白質の発現パターン、そして最終的な表現型である臨床所見や病理所見との関連性を明らかにすることにより、病気発症のメカニズムをさらに解明し、新たな治療薬の開発につながる可能性があります。

本研究成果は、2025年7月2日（水）（日本時間）に欧州病理学会公式科学誌「Virchows Archiv」（オンライン）に掲載されました。

タイトル：“Pathogenic Mechanism of Extracranial Arteriovenous Malformations: Insights from Clinical, Pathological, and Genetic Analyses”
著者名：Katsutoshi Hirose, Yumiko Hori, Kazuaki Maruyama, Daisuke Motooka, Kenji Hata, Shinichiro Tahara, Takahiro Matsui, Satoshi Nojima, Masaharu Kohara, Kyoko Imanaka-Yoshida, Satoru Toyosawa and Eiichi Morii.
ＤＯＩ：https://doi.org/10.1007/s00428-025-04158-7