近畿大学医学部（大阪府大阪狭山市）内科学教室（脳神経内科部門）主任教授 永井義隆、同派遣大学院生 藤野雄三、上山盛夫（執筆当時：近畿大学医学部内科学教室（脳神経内科部門））の研究グループは、大阪大学大学院医学系研究科（大阪府吹田市）神経内科学教授 望月秀樹、京都府立医科大学大学院医学研究科（京都府京都市）脳神経内科学特任教授 水野敏樹、東京工業大学科学技術創成研究院（神奈川県横浜市）細胞制御工学研究センター教授 田口英樹らとの共同研究で、神経難病である筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）の原因となる異常なポリペプチドの合成を、FUSというタンパク質が制御することを発見しました。さらに、FUSを含む一群のタンパク質がALSやFTDに対して治療効果をもたらすことを、疾患モデルショウジョウバエを用いて明らかにしました。本研究により、ALSとFTDの新たな治療法の開発につながると期待できます。

本件に関する論文が、令和５年（2023年）7月18日（火）16:00（日本時間）に、生物学領域の国際的な学術誌“eLife（イーライフ）”にオンライン掲載されました。

図. ALSとFTDの原因となる異常なポリペプチドの合成をFUSが制御することで、治療効果を発揮すること発見

ALSは、全身の筋肉が急速に衰えていく神経疾患、FTDはアルツハイマー型認知症やレビー小体型認知症の次に多い、変性性認知症です。これらの神経難病は、まだ原因が十分には解明されておらず、根本的な治療法も開発されていません。

近年、ALSおよびFTDの最も多い遺伝的な原因として、C9orf72という遺伝子の変異が報告されました。このC9orf72遺伝子の領域内には、「GGGGCC」というDNA6塩基（G: グアニン、C: シトシン）が 複数回繰り返された配列が存在しており、通常は2〜23回の繰り返しであるのに対し、ALSやFTDの患者では700~1600回と、繰り返し配列が異常に長く連なっています。この異常に長い繰り返し配列を持つ遺伝子から転写された異常なRNAは、異常なポリペプチドに翻訳され、神経細胞の機能障害や細胞死の原因になると考えられています。

研究グループは、異常なポリペプチドを合成する翻訳機構を制御することが、ALSおよびFTDの治療に有効なのではないかと考え、実験を行いました。

まず、異常なポリペプチドを合成する遺伝子をショウジョウバエに導入し、神経変性を起こすALSおよびFTDのモデルショウジョウバエを作成しました。次に、異常なRNAに結合することが知られている18種類のタンパク質に着目して、神経変性への影響をスクリーニングしました。その結果、FUSというタンパク質が、異常なRNAに結合することで、翻訳を制御して異常なポリペプチドの量を減少させ、ALS/FTDモデルショウジョウバエの複眼神経変性を抑制することを明らかにしました（図）。さらに、FUS以外の一群のタンパク質についても、同様に翻訳を制御して異常なポリペプチドを減少させることで、神経変性を抑え治療効果を発揮することを証明しました。

本研究成果により、異常なRNAに結合して、異常なポリペプチドの合成を減少させる分子による、ALSおよびFTDの新たな治療法開発への可能性が示されました。遺伝子中の異常に伸長した繰り返し配列は、ALSやFTD以外にも脊髄小脳変性症や脆弱X関連振戦/失調症候群などの神経難病の原因にもなることが知られています。本研究成果を足がかりとして、これらの疾患についても同様に、異常なRNAからの翻訳を制御して異常なポリペプチドを減少させることで、神経変性を抑制し、治療効果が発揮できることが期待されます。

図. FUSは疾患モデルショウジョウバエの異常なポリペプチドの量を減少させ、複眼神経変性を抑制する