近畿大学医学部（大阪府大阪狭山市）内科学教室（脳神経内科部門）主任教授 永井義隆、同助教 田港朝也、近畿大学ライフサイエンス研究所特任講師 武内敏秀らの研究グループは、大阪大学大学院医学系研究科（大阪府吹田市）神経内科学教授 望月秀樹、同精神医学教授 池田学、同精神医学講師 森康治らとの共同研究で、神経難病である筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）の原因となる異常なRNAのはたらきを抑えるタンパク質群を発見しました。さらに、これらのタンパク質が、ALSやFTDに対して治療効果をもたらすことを疾患モデル動物で証明しました。

本件に関する論文が、令和5年（2023年）1月16日（月）午前2:00（日本時間）に、分子遺伝学領域の国際的な学術誌“Human Molecular Genetics”にオンライン掲載されました。

図1. 異常なRNAが原因で起こるALS/FTDに対し、異常RNAの量を減少させて治療効果を発揮するタンパク質群を発見した

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、全身の筋肉が急速に衰えてゆく神経疾患です。また、前頭側頭型認知症（FTD）は、アルツハイマー型認知症やレビー小体型認知症の次に多い変性性認知症です。これらの神経難病は、まだ原因が十分には解明されておらず、根本的な治療法も開発されていませんが、近年、ALSとFTDの原因の一つが、異常なRNAのはたらきによるものであることが明らかとなりました。

本研究グループは、ALSとFTDの治療を目的として、疾患の根本的な原因となる異常なRNAの毒性を低下させる分子の探索を行いました。その結果、私たちがもともと持っている細胞内の一群のタンパク質が、異常なRNAに結合して、その量を減少させることを発見しました。また、これらのタンパク質が治療効果を発揮することを、疾患モデルのショウジョウバエを用いて証明しました。

本研究結果は、異常なRNAを原因とするALSやFTDに対し、新たな治療法の開発につながる成果です。

近年、一部の筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭型認知症（FTD）において、C9orf72と呼ばれる遺伝子の異常が、最も多い原因遺伝子異常であるという報告がなされました。C9orf72遺伝子領域内には、「GGGGCC」というDNA6塩基（G: グアニン、C: シトシン）が複数回繰り返された配列が存在しますが、ALSやFTDの患者では繰り返し配列が異常に長く連なっています（健常者: 2~23回、患者：700~1600回）。この異常に長い繰り返し配列を持つ遺伝子から転写された異常なRNAは、細胞内のタンパク質を巻き込んで凝集したり、異常なポリペプチドへと翻訳されたりすることで、本来の細胞活動に悪影響を与え、神経細胞の機能障害や細胞死を招くと考えられています。

本研究グループは、疾患の根本原因となる異常RNAのはたらきを抑えることが、ALSおよびFTDの治療につながるのではないかと考え、実験を行いました。その結果、hnRNPA3をはじめとする細胞内に存在する複数のタンパク質が、異常RNAの量を大きく減少させるはたらきを持つことを発見しました。さらに、これらのタンパク質は、異常なRNA凝集や異常なポリペプチド合成を抑え、神経変性を抑えることを、ALSおよびFTDモデルショウジョウバエを用いて証明しました。

本研究結果は、異常なRNAを原因とするALSやFTDに対し、新たな治療法の開発につながる成果です。

図2.
左図）hnRNPA3は、異常なRNAの量を減少させる
右図）hnRNPA3は、異常なRNAが原因で起こる複眼の神経変性を抑制する

図3.
左図）hnRNPA3は、異常なRNAの凝集を減少させる
右図）hnRNPA3は、異常なRNAから合成される異常ポリペプチドの量を減少させる