大阪大学大学院医学系研究科鐘其静特任研究員、池中建介助教、望月秀樹教授（神経内科学）らの研究グループは、ＰＤ患者にＰＩＰ３というリン脂質が蓄積することが、ＰＤの原因と考えられてきたαシヌクレイン（αＳｙｎ）の異常な凝集体（レビー小体）の原因となることを明らかにしました。これまで、約１割程度のＰＤ患者さんでは、グルコシルセラミドという糖脂質が脳で蓄積してαＳｙｎが凝集することが知られていましたが、それ以外のＰＤ患者さんにおいてαＳｙｎが凝集蓄積する理由は解明されていませんでした。

今回、研究グループは、αSynに結合して凝集を促進する脂質をスクリーニングし、PIP3が強くαSynに結合し、パーキンソン病患者の脳内で溜まっているαSyn凝集体と形や性質が類似する凝集体を作ることを見つけました。さらに、神経細胞や線虫においてＰＩＰ３が蓄積する環境を再現すると、リソソームやシナプス終末といった、ＰＤ患者でαＳｙｎの凝集が高頻度にみられる細胞内器官にαＳｙｎが凝集することを示しました。亡くなられた患者さんの脳組織を見てみると、ＰＩＰ３が、脳幹という病初期からαＳｙｎが蓄積する場所でＰＩＰ３の量が増えており、αＳｙｎと一緒に凝集していることを明らかにしました。これまで大部分が不明であった患者脳内でαＳｙｎが凝集を開始する原因の一つが明らかになり、新しい治療の可能性が見えてきました。

本研究成果は、２０２３年３月２０日（日本時間）に欧州科学誌「Acta Neuropathologica」（オンライン）に掲載されました。

図1. 過剰なPIP3がαＳｙｎと結合してレビー小体を作る

これまで、パーキンソン病の原因にαシヌクレイン（αＳｙｎ）の凝集（レビー小体）が中心的な役割を果たしていることが広く知られていました。しかし、なぜαＳｙｎが凝集蓄積するのか十分に分かっていませんでした。およそ1割程度の患者さんでは、遺伝的に糖脂質のグルコシルセラミドが蓄積しやすい体質をもち、過剰なグルコシルセラミドがαＳｙｎと結合して凝集を起こすことが知られていましたが、それ以外の9割の患者さんの原因は不明でした。しかし、研究グループは、残りの患者さんたちのレビー小体にも、αＳｙｎの凝集と一緒に何らかの脂質が蓄積していることは、以前の研究で見出していました。そこで研究グループは、脂質がαSynの性質を変えて凝集させるという仮説を立てました。

池中助教らの研究グループでは、αＳｙｎと結合する脂質をメンブレンストリップ法で探索したところ、ホスファチジルイノシトール３リン酸（ＰＩＰ３）が強く結合することを見出しました。さらにＰＩＰ３とαＳｙｎを混ぜたところ、αＳｙｎが異常な構造をもつ凝集体を作ることがわかりました。この凝集体の形や性質を調べたところ、いくつかあるαＳｙｎが蓄積する病気の中で、特にパーキンソン病患者さんの脳内で蓄積するαＳｙｎ凝集体と形や性質が類似していることを明らかにしました。次に、培養細胞や神経細胞においてＰＩＰ３が蓄積する処置をすると、リソソームやシナプス終末といった、実際の患者さんでαＳｙｎが凝集を開始する場所においてＰＩＰ３と一緒に凝集蓄積するαＳｙｎが観察されました。患者さんの脳組織のＰＩＰ３の量を、質量分析や免疫染色を用いて測定したところ、ＰＤ患者において過剰に蓄積していることがわかりました。さらに免疫染色でαＳｙｎ凝集体とＰＩＰ３が一緒に凝集していることを示しました。これらの結果から、ＰＩＰ３の過剰な蓄積が、ＰＤ患者においてαＳｙｎのレビー小体形成のきっかけになっていることを示唆し、これまで明らかにされてこなかったαＳｙｎ凝集のきっかけの一部を解き明かしたことになります。

本研究成果によってαＳｙｎ凝集のきっかけが解き明かされたことで、ＰＩＰ３がPDのバイオマーカーの可能性やＰＩＰ３の過剰な蓄積を抑える治療や、αＳｙｎとの結合を阻害する治療といった全く新しい治療戦略が今後展開されるものと考えます。

本研究成果は、2023年３月２０日（日本時間）に欧州科学誌「Acta Neuropathologica」（オンライン）に掲載されました。

タイトル：“Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate interacts with alpha-synuclein and initiates its aggregation and formation of Parkinson’s disease-related fibril polymorphism”
著者名：Chi-Jing Choong¹, César Aguirre¹, Keita Kakuda¹, Goichi Beck¹, Hiroki Nakanishi², Yasuyoshi Kimura¹, Shuichi Shimma³, Kei Nabekura¹, Makoto Hideshima¹, Junko Doi¹, Keiichi Yamaguchi⁴, Kichitaro Nakajima⁴, Tomoya Wadayama¹, Hideki Hayakawa¹, Kousuke Baba¹, Kotaro Ogawa¹, Toshihide Takeuchi⁵, Shaymaa Mohamed Mohamed Badawy¹, Shigeo Murayama⁶, Seiichi Nagano¹, Yuji Goto⁴, Yohei Miyanoiri⁷, Yoshitaka Nagai⁵, Hideki Mochizuki,¹*, and Kensuke Ikenaka¹*（＊責任著者）
所属：
1. 大阪大学 大学院医学系研究科 神経内科学
2. 株式会社リピドームラボ
3. 大阪大学 大学院工学系研究科 生物工学専攻
4. 大阪大学 大学院基礎工学研究科 機能創成専攻
5. 近畿大学 医学部 内科学教室 脳神経内科部門
6. 大阪大学 大学院連合小児発達学研究科附属子どものこころの分子統御機構研究センター、ブレインバンク・バイオリソース部門
7. 大阪大学 蛋白質研究所 蛋白質次世代構造解析センター高磁場NMR分光学研究室
ＤＯＩ：https://doi.org/10.1007/s00401-023-02555-3

本研究は、ＪＳＴ戦略的創造研究推進事業「細胞外微粒子に起因する生命現象の解明とその制御に向けた基盤技術の創出研究」、AMED疾患基礎研究事業部「革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト」、および大阪大学産学連携プロジェクトMEETの一環として行われました。