大阪大学大学院医学系研究科の別宮 豪一特任講師（常勤）、大学院生の山下 里佳さん、望月 秀樹教授（神経内科学）らは、大阪刀根山医療センター脳神経内科の井上 貴美子医師と共同で、トランス活性化応答因子DNA結合蛋白質-43（TDP-43）の異常蓄積単独により引き起こされたパーキンソン病（PD）の症例を報告しました（図1）。

PDは、中脳黒質のドパミン神経細胞の変性脱落により四肢のふるえ（振戦）、動作緩慢、筋肉の硬さ（筋強剛）が出現する神経変性疾患です。これまで、αシヌクレインという蛋白質の異常凝集がレヴィ小体を形成して中脳黒質にあるドパミン神経細胞死を惹起し、これらの運動症状を発症することが知られています（左図１）。今回の症例では、特徴的な運動症状を呈し、各種検査所見や臨床経過等から臨床的にPDと確定診断されました。ところが、死後の神経病理検索では中枢神経内にαシヌクレインの異常蓄積は全く見られず、また、同じくPDに類似する症状を惹起することが知られているタウ蛋白の異常蓄積も見られませんでした。さらに、家族性PDのほか、TDP-43に関連した神経変性疾患であるペリー症候群、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症に関連した遺伝子の変異を網羅的に検索しましたが、特に異常は発見されず、代わりに中脳黒質をはじめとした中枢神経の広い範囲にTDP-43の神経細胞内ならびにグリア細胞内の異常蓄積が見られました。これらのことから、TDP-43に関連した全く新しいタイプのPDであることが示されました。

今後、TDP-43のPDへの関与も含めた病態解明や新たな治療法開発が期待されます。

本研究成果は2022年5月9日に、米国の学術雑誌「Movement Disorders」オンライン版に掲載されました。

図1. パーキンソン病の発症メカニズム
（左）従来知られていたαシヌクレインの蓄積によるPD
（右）今回新たに発見したTDP-43の蓄積を原因とするPD

PDは、主に中年期以降に発症し、手足の振戦（ふるえ）や動作緩慢といった運動症状を呈する神経変性疾患です。これまでPDにおいては、神経細胞内にαシヌクレインという蛋白質の異常凝集が形成されることが病態に深く関与することが知られていました。一方で、トランス活性化応答因子DNA結合蛋白質-43（TDP-43）は筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症といった別の神経変性疾患の病態に関与していることが知られています。

研究グループは、大阪刀根山医療センターで典型的パーキンソン病として治療していた患者の剖検と病理診断を行ったところ、αシヌクレインの蓄積を一切伴わず、TDP-43の異常蓄積のみで中脳黒質のドパミン神経細胞死が引き起こされることを発見しました。あわせて、神経変性疾患に関連する遺伝子を網羅的に検索しましたが異常は検知されなかったことから、全く新しいタイプのパーキンソン病であると考えられます。

本研究成果により、TDP-43単独で黒質のドパミン神経細胞死が惹起されることが示されました。今後は、パーキンソン病の病態を考えるうえでαシヌクレインのみならず、TDP-43の関与を念頭に置く必要があります。

本研究成果は2022年5月9日に、米国の学術雑誌「Movement Disorders」オンライン版に掲載されました。

タイトル：“TDP-43 proteinopathy presenting with typical symptoms of Parkinson’s disease”
著者名：Rika Yamashita¹, Goichi Beck¹*, Yuki Yonenobu¹, Kimiko Inoue², Akihiko Mitsutake³, Hiroyuki Ishiura³, Masato Hasegawa⁴, Shigeo Murayama^{1, 5, 6}, and Hideki Mochizuki¹* （＊責任著者）

所属：
1. 大阪大学　大学院医学系研究科　神経内科学
2. 独立行政法人国立病院機構　大阪刀根山医療センター　脳神経内科
3. 東京大学医学部附属病院 脳神経内科
4. 公益財団法人　東京都医学総合研究所　認知症プロジェクト
5. 地方独立行政法人　東京都健康長寿医療センター　高齢者ブレインバンク
6. 大阪大学　大学院連合小児発達学研究科　附属子どものこころの分子統御機構研究センター ブレインバンク・バイオリソース部門
ＤＯＩ：https://doi.org/10.1002/mds.29048

本研究は、本研究結果は、日本学術振興会・科学研究費補助金「基盤研究(C)」、日本学術振興会 ・科学研究費補助金「新学術領域研究」、日本医療研究開発機構「脳とこころの研究推進プログラム（精神・神経疾患メカニズム解明プロジェクト）」などの支援を受けて行われました。