大阪大学大学院医学系研究科の 菅 泰彦 特任助教（常勤）（オンコロジーセンター）、熊ノ郷 淳 教授（呼吸器・免疫内科学）、キャンパスライフ健康支援センターの長友 泉 教授らの研究グループは、サイトカインIL-33が樹状細胞のセマフォリン４Aの発現を誘導し、抗腫瘍免疫を活性化させることを解明しました。

これまで、IL-33が抗腫瘍免疫に関与することは知られていましたが、免疫反応を促進する報告と抑制する報告があり、評価は定まっていませんでした。また、その詳細な機序も明らかではありませんでした。

今回、研究グループは、マウスモデルを用いて、IL-33が樹状細胞を刺激して抗腫瘍免疫を増強することを明らかにしました。さらに、セマフォリン4Aが、樹状細胞とT細胞の相互作用の鍵因子であることから、セマフォリン4A遺伝子を欠損させたマウスを用いた解析により、セマフォリン4Aの発現がこの作用に必須であることを解明しました（図）。

今後、IL-33やセマフォリン4Aをターゲットとした新たながん免疫療法の発展や、セマフォリン4Aが抗腫瘍免疫における樹状細胞活性化のバイオマーカーとして応用される可能性が期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「The Journal of Immunology」に、8月12日（木）0時（日本時間）に公開されました。

図 IL-33によるセマフォリン4Aを介した抗腫瘍免疫応答の促進機序
IL-33が樹状細胞（DC）に作用して、セマフォリン4Aの発現を誘導することにより、細胞傷害性T細胞（CD8^＋T）のIFNγ産生を促進し、腫瘍増殖を抑制する。

免疫チェックポイント阻害剤によるがん免疫療法が、新しい標準的な治療法として確立されつつあります。この治療法が有効であるための条件として、自発的な抗腫瘍免疫応答が十分に生じていることが必要と考えられています。しかし、そのような応答が生じていない、あるいは弱い症例では、あまり効果が期待出来ないという弱点が有ります。有効性を改善するための1つの戦略として、アジュバントやサイトカインによる抗腫瘍免疫応答の促進が挙げられます。

今回、研究グループは、サイトカインの一種であるIL-33に着目しました。IL-33 は近年、腫瘍に対しての役割が注目されているサイトカインですが、どのような状況で抗腫瘍免疫応答を最大限発揮するのかはいまだ不明です。

研究グループでは、マウス肺がん細胞株と同系マウスを使用して、IL-33が細胞傷害性T細胞（CTL）によるIFNγ産生を促進し、腫瘍増殖を有意に抑制することを示しました。また、セマフォリン4A遺伝子欠損マウスを使用した一連の実験により、腫瘍微小環境に存在する免疫系細胞のセマフォリン4Aの発現が、IL-33の抗腫瘍活性にとって必須であることを証明しました。さらに詳細な解析の結果、IL-33は樹状細胞（DC）に作用して、MyD88シグナルによりセマフォリン4Aの発現を誘導すること、及び、そのセマフォリン4Aは、CTLに発現しているレセプター Plexin B2 を刺激してIFNγ産生を促進させることを解明しました。逆に、活性化CTLにより分泌されたIFNγがDCを刺激し、DCからIL-12が産生されCTLを刺激することにより、相互に活性化する positive feedback loop が形成されていることも示しました（図）。このような、腫瘍微小環境におけるDCとCTLのIL-33誘導性・セマフォリン4A媒介性の相互活性化メカニズムは、これまでに知られていない新規の機序です。

本研究成果により、IL-33とセマフォリン4Aが治療標的となり得ること、及び、DC活性化状態のバイオマーカーとしてもセマフォリン4Aが応用出来る可能性が示唆されます。マウスで得られたデータを基に、ヒト肺がん患者においても臨床データやサンプルを用いた解析を行い、これらの臨床応用に向けて更に研究を進めていきたいと考えています。