大阪大学大学院医学系研究科 核医学の渡部 直史 助教、および同理学研究科の樺山 一哉 准教授、深瀬 浩一 教授を中心とする放射線科学基盤機構（機構長 富山 憲幸）の研究チームは、岩手医科大学の仲 哲治 教授らとの共同研究において、膵臓がんに発現するグリピカン-１（glypican-1）を標的とした新たな放射性抗体 ([Zr-89/At-211]標識抗glypican-1抗体) の開発に成功しました。

今回、開発したZr-89標識抗glypican-1抗体(PET画像診断プローブ)を膵臓がんのモデルマウスに静脈内投与したところ、PET画像上で腫瘍への高集積が確認できました。さらに標識する核種を理化学研究所の加速器を用いて製造されたアルファ線を放出する治療用核種のアスタチン(At-211)に切り替えて投与すると、膵臓がんの増殖を抑える効果が認められました。抗glypican-1抗体を用いて、画像診断からアルファ線治療まで一貫して実施するセラノスティクスと呼ばれる新たな一体化技術の有用性が確認できました（図１）。

膵臓がんは従来の画像診断では早期発見が難しいことがあり、かつ治療が効きにくく、進行しやすい難治性がんと言われています。今回、開発されたPET画像診断用抗体とアスタチン標識抗体を用いることで、膵臓がんを高精度で検出し、かつ進行がんであった場合にもアルファ線で攻撃することで治療を実施することが可能になります。

本研究成果は、科学誌「Journal of Nuclear Medicine」に、10月12日(木)（日本時間 10月13日(金)）に公開されました。

図1. セラノスティクス(Theranostics: Diagnostics + Therapeutics)のイメージ

近年、狙った標的に結合する化合物に対して、標識する核種を変えることで、がんの診断から治療まで一貫して実施するセラノスティクス（Theranostics）が注目を集めています。診断にはPET（ペット）と呼ばれる画像診断を用いることが多く、治療にはアルファ線やベータ線を放出する核種が用いられます。

大阪大学では、これまでアルファ線放出核種のアスタチンを用いたがん治療薬の開発を行っており、医学部附属病院では難治性甲状腺がんに対する医師主導治験が実施されています。今後、標的とするがん種を拡大していく予定にしています。今回、その一環として、膵臓がんに発現するグリピカン-１（glypican-1）を標的とした新たなPET画像診断プローブ、ならびにα線治療薬として、[Zr-89/At-211]標識抗glypican-1抗体を開発しました。

本研究において開発したZr-89標識抗glypican-1抗体を膵臓がんのモデルマウスに静脈内投与したところ、腫瘍に高集積を示すことが画像的に確認できました（図２左）。腫瘍への集積は1日後にピークを認めており、抗体製剤としては早い腫瘍分布を示しました。さらに標識する核種をアスタチン(アルファ線を放出)に切り替えたAt-211標識抗glypican-1抗体(100kBq)を投与すると、未標識抗体を投与したコントロール群と比較して、膵臓がんの増殖を抑える効果が認められました（図2右）。さらにアルファ線治療においては、十分な治療効果を得るために抗体が内在化することが重要であることも示されました。

膵臓がんは従来の画像診断では同定が難しいことがあり、Zr-89標識抗glypican-1抗体を用いることで早期発見や高精度の転移診断につながることが期待されます。またAt-211標識抗glypican-1抗体については、手術で摘出することが困難な場合、あるいは従来の抗がん剤に抵抗性の進行がんに対しても、全身のがん病変をアルファ線で攻撃することで治療効果が期待できます。

本研究における抗glypican-1抗体は岩手医科大学の仲哲治教授より提供され、同大の世良田聡准教授の支援を受けて、PETプローブの評価を進めました。PET画像診断薬の標識に用いたジルコニウム（Zr-89）は大阪大学医学部附属病院内に設置された医療用サイクロトロン（住友重機械工業製）を用いて製造され、仲定宏 薬剤師（同病院薬剤部）が標識を行いました。従来のPET画像診断に用いられるフッ素（F-18）の半減期は110分と短く、体内に比較的ゆっくり分布する抗体には長半減期PET核種のZr-89（半減期 78.4時間）が適しています。

治療に用いたアスタチン(At-211)は従来の放射線よりもエネルギーの高いアルファ線を放出する核種であり、加速器を用いた国内製造が可能であることから、近年世界的に注目されています。理化学研究所では、羽場宏光室長らが重イオン加速器施設「RIビームファクトリー」の加速器を用いて、アスタチン原料を大量製造する技術開発を行っており、医師主導治験への提供を含む、大阪大学への安定供給を実現しています。

図2. [Zr-89/At-211]標識抗glypican-1(GPC1)抗体を用いたセラノスティクス：(左)膵がんモデルマウスを用いたZr-89標識GPC1抗体のPETイメージング（赤矢印が腫瘍）、(右)膵がんモデルでのAt-211標識抗GPC1抗体投与によるアルファ線治療

がん患者の生存率は全体として上昇傾向にありますが、膵臓がんの5年相対生存率は11.8％^a)と依然としてかなり低い水準が続いており、有効な治療法は限られています。本研究で開発に成功したZr-89標識抗glypican-1抗体を用いた画像診断は早期発見に有用であるだけでなく、多発転移を伴う進行がんに対してはAt-211標識抗glypican-1抗体を用いた治療が実施可能であり、難治性膵がんにおける画期的な治療法となることが期待されます。さらにglypican-1は膵臓がん以外のがんにも発現していることがわかっています。将来的に日本発の治療として、世界中で治療を必要としている難治性がんの患者さんに用いられることが期待されます。

^a)国立がん研究センター 2014-2015年院内がん登録集計より