大阪大学大学院医学系研究科 核医学の渡部 直史 助教 ら放射線科学基盤機構（機構長 富山憲幸）の研究チームは、前立腺がんに発現する前立腺特異的膜抗原（PSMA : Prostate Specific Membrane Antigen）を標的とした新たなアルファ線治療に用いるアスタチン標識PSMAリガンド([At-211]PSMA5) の開発に成功しました（図１）。

今回、開発したα線治療用リガンドを前立腺がんのモデルマウスに静脈内投与したところ、腫瘍に高い集積を示し、単回投与で腫瘍の退縮効果が長期間持続することが確認されました。前立腺がんは世界的に増加傾向にあり、国内では男性で新規罹患数の最も多いがんとなっています（国内新規患者数94,748人/年*）。手術後の再発病変に対してはホルモン療法が実施されますが、ホルモン療法抵抗性で多発転移を伴う場合は、有効な治療法が限られます。一方、PSMAの発現はホルモン療法抵抗性前立腺がんでも保たれていることが多く、全身に多発転移を認める場合でも治療効果が期待できます。

本シーズは日本医療研究開発機構(AMED)橋渡し研究（シーズF）に採択され、放射線科学基盤機構の研究チーム（兼田加珠子 教授、白神宜史 特任准教授（常勤）ら）と共に治験開始までに必要な非臨床試験を進めています。今後、研究分担者（泌尿器科 野々村祝夫 教授、波多野浩士 講師、薬剤部 仲定宏 薬剤師ら）と共に医師主導治験の準備を進め、2024年度の治験開始を目指しています。

本研究成果は、科学誌「European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging」に、11月8日午前7時（日本時間 11月8日(火)午後3時）に公開されました。

(*出典：国立がん研究センターがん情報サービス(2019年の診断数))

図1. アスタチン標識PSMAリガンド（²¹¹At-PSMA5）を用いた標的アルファ線治療

近年、狙った標的に結合する化合物に、標識する核種を変えることで、がんの診断から治療まで一貫して実施するセラノスティクス（Theranostics）が注目を集めています。前立腺特異的膜抗原（PSMA : Prostate Specific Membrane Antigen）はPETを用いた画像診断から核医学治療まで展開できるセラノスティクスの有望な標的として注目されています。

大阪大学では、これまで独デュッセルドルフ大学（Frederik Giesel教授ら）との共同研究によって、PSMAを標的としたPET画像診断の臨床研究を実施してきました（図2）。また国外ではβ線核種のルテチウム（Lu-177）を用いたPSMA治療が注目されていますが、Lu-177は国内製造ができないことや、Lu-177治療抵抗性の患者がいることがわかっています。アスタチンは従来の放射線よりもエネルギーの高いα線を放出する核種であり、β線治療抵抗性であっても治療効果が期待できるだけでなく、加速器を用いた国内製造が可能です。理化学研究所では、重イオン加速器施設「RIビームファクトリー」の加速器を用いて、本研究に必要とされるアスタチン原料を大量製造する技術開発を行い、大阪大学への安定供給を実現しました。

大阪大学では既にアスタチン化ナトリウムを用いた難治性甲状腺がんに対する医師主導治験が開始されていますが、国内で患者数が多く、アンメットニーズが強い難治性前立腺がんに対する有効な治療法の開発が強く求められていました。

図2. PSMAを標的としたコンパニオンPET画像：多発リンパ節転移（赤矢印）を伴うホルモン療法抵抗性前立腺がん

多くの前立腺がん細胞にはPSMAと呼ばれる膜タンパクが発現しています。

今回、PSMAを標的とした新たな前立腺がんに対するアルファ線治療を目的として、複数のPSMAリガンドをアルファ線核種のアスタチン(At-211)で標識を行い、 [At-211]PSMA5の開発に成功しました。

本放射性リガンドを前立腺がんのモデルマウスに単回静脈内投与を行ったところ、腫瘍に高集積を呈すると共に、腫瘍の退縮効果が長期間持続することが確認されました。一方で投与後のマウスに大きな体重の変動はなく、腎臓などのリスク臓器にも大きな副作用は認められませんでした。

本シーズは日本医療研究開発機構(AMED)橋渡し研究（シーズF）に採択され、医師主導治験の開始を目指して、治験までに必要な非臨床試験（拡張型単回投与毒性試験等）の実施準備を進めています。

またアカデミアとしての研究だけでなく、医薬品としての実用化に向けて、アスタチン創薬の大学発ベンチャーであるアルファフュージョン株式会社（藤岡直CEO、戸村裕一 研究開発部長）との強固な連携体制を構築し、共同研究講座（アスタチン創薬実用化共同研究部門）を通じて、共同開発を進めています。

これから2年後に医師主導治験を開始し、安全性と有効性を示すことで、本治療法が難治性前立腺がんの患者さんにとって、有効な治療選択肢となることを目指します。

図3. 前立腺がんモデルマウスにおける単回投与後の抗腫瘍効果（左）と担癌モデルにおける体内分布（右）：腫瘍への高集積（矢印）が確認できる。

多発転移を伴うホルモン療法抵抗性の患者さんには化学療法などが実施されますが、副作用が少なくありません。一方、核医学治療では重篤な副作用を認めることは稀であり、かつ飛程の短いアルファ線を用いた治療では専用の病室への入院が不要です。アスタチンは加速器を用いた国内製造が可能であり、製造拠点を整備することで、多くの患者さんに外来治療として実施できることが見込まれます。将来的には日本発の治療として、世界中で治療を必要としている前立腺がんの患者さんに用いられることが期待されます。