大阪大学大学院歯学研究科の廣瀬勝俊助教、豊澤悟教授、大阪大学大学院医学系研究科の堀由美子招へい教員、森井英一教授、岐阜大学大学院医学系研究科の小関道夫准教授らの研究グループは、ヒト静脈奇形検体を用いて、静脈奇形の発症にかかわる原因遺伝子の違いにより臨床症状や顕微鏡像が異なること、原因遺伝子の種類にかかわらずPIK3CA（PI3K）/AKT/ｍTOR経路が活性化していることを見出しました。

これまでの研究で、静脈奇形の発症原因としてTEK遺伝子とPIK3CA遺伝子の異常が関わっていることがわかっていましたが、それらの役割はよくわかっていませんでした。今回、研究グループは、次世代シーケンサーを用いた遺伝子異常解析や空間的トランスクリプトミクス解析という最新の研究技法を用いて、静脈奇形の「原因遺伝子」「RNA」「蛋白質」「臨床症状」「顕微鏡像（病理所見）」を包括的に観察することに成功しました。本研究成果は、静脈奇形の初の治療薬であるmTOR阻害薬シロリムスの治療根拠となることや、新たな治療薬開発へつながることが期待されます。また、臨床症状や顕微鏡像の特徴から、遺伝子検査が困難な施設においても、原因遺伝子に応じた適切な治療薬が使用できることが期待されます。

本研究成果は、蘭国科学誌「Human Pathology」に、2月15日（木）（日本時間）に公開されました。

図. 静脈奇形は、静脈の先天的な形の異常である（左図）。TEK遺伝子やPIK3CA遺伝子の異常が検出され、PIK3CA/AKT/ｍTOR経路が病変形成に関与する（右図）。

静脈奇形は、静脈の先天的な形態異常で、血管腫のなかでは最も発生頻度が高い病気です。頭頚部領域に好発し、放置しておくと出血や感染、疼痛を繰り返して、患者の生活の質QOLを低下させます。根治的治療法は外科的切除ですが、筋肉や神経を巻き込み、切除が困難な症例も多いことから、非侵襲的な治療法が切望されています。

血管腫には、がんと同様に、DNA（遺伝子）の異常がその病気の発生に関わっていることが明らかとなりました。近年では、血管腫の新たな治療法として、遺伝子異常を標的としたがん治療に用いられる分子標的薬の転用が行われており、臨床試験が国内外で進行しています。

静脈奇形ではTEK遺伝子またはPIK3CA遺伝子の異常が検出されます。これまでの細胞実験の結果、両遺伝子の下流シグナルとして、PIK3CA/AKT/mTOR経路の活性化が病気の発生に関与していることが報告されています。また治療経験から、mTOR阻害薬のシロリムス（分子標的薬）が静脈奇形に対して治療効果があることがわかっています。本邦では世界に先駆けて、小関道夫准教授（共同研究者、岐阜大学）の主導のもと、静脈奇形の初の治療薬としてシロリムスの臨床試験が行われ、保険適応されることが2024年1月に決定しました。しかし、実際のヒト静脈奇形において、原因遺伝子がどのように静脈奇形の発症に関与しているか、またPIK3CA/AKT/ｍTOR経路が活性化しているかはわかっていません。

廣瀬助教らの研究グループは、世界最大数のヒト静脈奇形１１４症例を収集し、TEK遺伝子とPIK3CA遺伝子の異常とその役割について詳細に検討しました。その結果、以下のことを発見しました。

①TEK遺伝子異常を有する静脈奇形は、10歳代以下の症例や体の表面に発生した症例が多いこと見出しました。
②ＴＥＫ遺伝子異常を有する静脈奇形とPIK3CA遺伝子異常を有する静脈奇形では、ＲＮＡの発現や蛋白質の発現が異なっていることを明らかとしました。
③静脈奇形では異常遺伝子の種類にかかわらず、正常血管と比較して、PIK3CA/AKT/ｍTOR経路が活性化していることを明らかとしました。

本研究成果は、静脈奇形初の治療薬であるmTOR阻害薬シロリムスの治療根拠となり、切除が難しい症例の新たな治療選択肢となることが期待されます。また、原因遺伝子によるＲＮＡや蛋白質発現の違いは新たな治療薬開発へとつながる可能性があります。原因遺伝子ごとの臨床症状や顕微鏡像の特徴を組み合わせることで、将来的に原因遺伝子ごとの治療薬開発がさらに進んだ際には、遺伝子検査が困難な施設においても適切な治療薬を選択できることが期待されます。

本研究成果は、2024年2月15日（金）（日本時間）に蘭国科学誌「Human Pathology」（オンライン）に掲載されました。

タイトル：“Comprehensive phenotypic and genomic characterization of venous malformations”
著者名：Katsutoshi Hirose, Yumiko Hori, Michio Ozeki, Daisuke Motooka, Kenji Hata, Shinichiro Tahara, Takahiro Matsui, Masaharu Kohara, Kazuaki Maruyama, Kyoko Imanaka-Yoshida, Satoru Toyosawa and Eiichi Morii.
ＤＯＩ：https://doi.org/10.1016/j.humpath.2024.02.004