大腸がんの創薬ターゲットになり得る新規がん代謝経路の発見

2020-1-20生命科学・医学系

研究成果のポイント

・大腸がんにおいて創薬ターゲットになり得る新規がん代謝経路を発見
・がん細胞は代謝を改変することで自身の生存、増殖、転移などに有利な代謝動態を獲得することが近年明らかにされている
・今回、これまで明らかにされていなかったL-セリンからピルビン酸が産生される代謝経路ががんの増殖を促進することを発見
・がん代謝経路を標的とした新規創薬への応用に期待

概要

大阪大学大学院医学系研究科の大島健司助教、森井英一教授(病態病理学)らの研究グループは、これまで中枢神経系でのみ機能が明らかにされていたセリンラセマーゼ という代謝酵素が、大腸がんにおいてL-セリンからピルビン酸を産生する新たながん代謝経路を担い、がん細胞の増殖を促進することを明らかにしました。

がん細胞は、自身の生存に有利になるように、正常組織とは全く異なる代謝動態を獲得していることが知られています。L-セリン、ピルビン酸はともにがん細胞の増殖を促進することが知られていますが、両者を結びつける代謝経路ががん細胞の増殖に寄与するかどうか明らかにされていませんでした。また、L-セリンからピルビン酸あるいはDセリンを産生するセリンラセマーゼという代謝酵素は、中枢神経系でのみ機能が報告されており、その他の臓器やがん細胞における機能は明らかにされていませんでした。

今回、森井教授らの研究グループは、セリンラセマーゼが大腸がん、大腸腺腫において隣接非腫瘍部と比較して発現量が増加 (図1a) しており、L-セリンからピルビン酸を産生することで、がん細胞の増殖を促進していることを明らかにしました (図1b) 。さらには、セリンラセマーゼの機能を阻害する薬剤を投与することで、免疫不全マウスに移植したヒト大腸がん細胞株の増殖が抑制されることを明らかにしました。これにより、セリンラセマーゼが、大腸がんの代謝経路を標的とする新たなコンセプトの創薬ターゲットになることが期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Nature Metabolism」に、1月14日(火)1時(日本時間)に公開されました。

図1 (a)腫瘍部分は非腫瘍部分と比較するとセリンラセマーゼの発現が増加(b)セリンラセマーゼはL-セリンからピルビン酸を産生することで、大腸がん細胞の増殖を促進している。

研究の背景

がん細胞は代謝を改変することによって自身の生存、増殖、転移などに有利な形質を獲得することが近年明らかにされています。これまで、L-セリンを含むアミノ酸あるいは解糖系の産物であるピルビン酸が、がん細胞の増殖において重要な役割を果たすことが報告されてきました。しかし、L-セリンからピルビン酸が産生される代謝経路ががん細胞において機能しているかどうかは明らかにされていませんでした。そこで、研究グループは、中枢神経系でのみ機能が明らかにされてきた、L-セリンからピルビン酸を産生する酵素活性を有する代謝酵素であるセリンラセマーゼに着目し、大腸がんにおける機能を解析しました。

本研究の成果

今回、研究グループでは、中枢神経系でのみ機能が明らかにされてきたセリンラセマーゼという代謝酵素の発現量が大腸がん、大腸腺腫組織において増加していることを明らかにし、ゲノム編集技術などを用いて大腸がんにおけるセリンラセマーゼの機能解析を行いました。それにより、セリンラセマーゼが大腸がん細胞においてL-セリンからピルビン酸を産生し、ヒストンのアセチル化やミトコンドリアの量・質の維持あるいは抗アポトーシス作用など様々な細胞機能に影響を与え、大腸がん細胞の増殖を促進していることを明らかにしました。さらには、セリンラセマーゼ阻害剤の投与により大腸がん細胞の増殖が抑制されることを示しました。

これらは、L-セリンからピルビン酸が産生される新規の代謝経路が大腸がん細胞の増殖を促進し、さらには治療標的になり得ることを示した世界で初めての報告になります。

本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)

大腸がんは日本人において罹患率、死亡率ともに上位に入るがんになります。本研究成果により、大腸がん細胞の増殖を促進するL-セリンからピルビン酸が産生される新たな代謝経路が解明されたことで、その代謝経路を標的とした新たな治療法の開発が期待されます。

特記事項

本研究成果は、2020年1月13日(月)11時(米国東部時間)〔1月14日(火)1時(日本時間)〕に英国科学誌「Nature Metabolism」(オンライン)に掲載されました。
【タイトル】“Serine racemase enhances growth of colorectal cancer by producing pyruvate from serine”
【著者名】Kenji Ohshima 1 , Satoshi Nojima 1 , Shinichiro Tahara 1 , Masako Kurashige 1 , Keisuke Kawasaki 1 , Yumiko Hori 1 , Moyu Taniguchi 2 , Yutaka Umakoshi 2 , Daisuke Okuzaki 3,4,5 , Naoki Wada 1,6 , Jun-ichiro Ikeda 7 , Eiichiro Fukusaki 2 and Eiichi Morii 1
【所属】
1.大阪大学大学院医学系研究科 病態病理学
2.大阪大学大学院工学研究科生命先端工学専攻 生物工学コース 生物資源工学
3.大阪大学微生物病研究所 遺伝情報実験センター ゲノム解析室
4.大阪大学免疫学フロンティア研究センター ヒト免疫学(単一細胞ゲノミクス)
5.大阪大学先導的学際研究機構
6.大阪市立大学大学院医学研究科 診断病理・病理病態学
7.千葉大学大学院医学研究院 診断病理学

なお、本研究は、日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究、若手研究の一環として行われ、大阪大学大学院工学研究科福崎英一郎教授の協力を得て行われました。

参考URL

大阪大学大学院 医学系研究科 病態病理学講座HP
http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molpath/index.html

用語説明

セリンラセマーゼ

L-セリンからD-セリンの生成、D-セリンからL-セリンの生成およびL-セリン、D-セリンからピルビン酸とアンモニアを生成する反応を触媒する酵素である。1999年にマウスの脳で、2000年にヒトの脳で同定され、セリンラセマーゼの生成するD-セリンがNMDA受容体を活性化することが報告された。