間質性膀胱炎（ハンナ型）のゲノムワイド関連解析

東京大学医学部附属病院泌尿器科・男性科の秋山佳之講師、久米春喜教授と同大学大学院医学系研究科遺伝情報学の曽根原究人助教、岡田随象教授らによる研究グループは、膀胱の粘膜に慢性炎症・びらんが生じ、膀胱痛や頻尿・尿意切迫といった症状をきたす、原因不明の難病である間質性膀胱炎（ハンナ型）のゲノムワイド関連解析を行い、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）領域内に存在する、複数のヒト白血球抗原（HLA）遺伝子領域（HLA-DQB1、HLA-DPB1）の遺伝子多型が、その発症に関与していることを同定しました。希少疾患である間質性膀胱炎（ハンナ型）の遺伝的背景については、これまで不明でしたが、本研究は、初めてその発症に遺伝的要因が関わっていることを明らかにしました。同定された疾患感受性遺伝子領域は、免疫反応を調節する機能に関与しており、今後より詳細な間質性膀胱炎（ハンナ型）の病態機序の解明につながることが期待されます。将来的には、本研究成果は同疾患の新しい診断法や発症のリスク予測法、有用な治療薬の開発へつながることも期待されます。

本研究成果は科学誌「Cell Reports Medicine」（オンライン版：米国東部夏時間7月18日）に掲載されました。

間質性膀胱炎（ハンナ型）は、膀胱の粘膜に慢性炎症とびらんが生じ、強い膀胱・尿道痛と頻尿や尿意切迫といった排尿症状により、患者さんの生活の質を著しく低下させる原因不明の疾患で、特に症状の強い重症型は、国の指定難病となっています。中年以降の女性に発症しやすく、膠原病などの自己免疫疾患を高率に合併することが知られていますが、その病態機序はほとんど解明されておらず、標準的な診断基準や根治治療も確立されていません。国内患者数は約2,000人程度と報告されていますが、正確な診断の難しさから、未診断・未治療で困窮している患者さんが潜在的に多数存在している可能性も指摘されています。間質性膀胱炎（ハンナ型）の病態機序を解明し、より正確な診断方法や有効な治療の開発につなげることは、泌尿器科学における極めて重要な課題の1つでした。

今回、研究グループは、東京大学医学部附属病院に通院する日本人の間質性膀胱炎（ハンナ型）患者144人から得られたゲノムデータと、バイオバンク・ジャパンが保有する41,516人の対照群から得られたゲノムデータを用いて、ゲノムワイド関連解析を行い、間質性膀胱炎（ハンナ型）の発症に関わる遺伝子多型（rs1794275）をMHC領域内に同定しました（図1）。さらに、MHC遺伝子領域の詳細な疾患感受性遺伝子領域の解析（ファインマッピング）を実施し、同定されたrs1794275遺伝子多型と強い連鎖不平衡関係にある、HLA-DQB1遺伝子の71、74、75番目のアミノ酸配列と、HLA-DPB1遺伝子の178番目のアミノ酸配列の各々の変化が、間質性膀胱炎（ハンナ型）の発症に関わっていることを突き止めました（図2）。研究グループはその後、別セットの間質性膀胱炎（ハンナ型）患者26人と1,026人の対照群のゲノムデータを新たに用いて、これらの結果が再現されることも確認しました。

図1. 間質性膀胱炎（ハンナ型）のゲノムワイド関連解析
間質性膀胱炎（ハンナ型）の発症に関わる遺伝子領域をMHC領域内に同定

図2. 間質性膀胱炎（ハンナ型）のHLA遺伝子領域ファインマッピング
HLA-DQB1遺伝子の71、74、75番目のアミノ酸配列変化とHLA-DPB1遺伝子の178番目のアミノ酸配列変化が間質性膀胱炎（ハンナ型）の発症に関わることを特定

興味深いことに、HLA-DQB1遺伝子の71、74、75番目のアミノ酸は、抗原提示細胞がリンパ球に抗原を提示する際に機能するMHCクラスⅡ分子において、抗原ペプチドが結合する部位に位置しており、これらのアミノ酸配列の変化が、抗原提示プロセスの変化と、その後の免疫反応の異常につながっている可能性が考えられます（図3）。以前より間質性膀胱炎（ハンナ型）の発症機序の一つとして、免疫の過剰反応が指摘されており、本研究の結果は、免疫の異常が間質性膀胱炎（ハンナ型）の発症に関わっていることを強く示唆するものと考えられます。

図3. HLA-DQB1遺伝子がコードするタンパク質の立体構造（左）と間質性膀胱炎（ハンナ型）の発症と関連する71、74、75番目のアミノ酸が対応するMHCクラスⅡ分子における位置（右）の模式図
HLA-DQB1遺伝子の71、74、75番目のアミノ酸はMHCクラスⅡ分子の抗原結合部位に位置し、抗原提示能に関与している可能性が示唆される

上述のように、間質性膀胱炎（ハンナ型）はその重篤性に加え、標準的な診断基準や根治治療法を欠き、患者さんのみならず医療従事者をも困窮させる非常に難しい疾患です。泌尿器科領域では唯一の指定難病となっており、その実態解明に向けて、厚生労働省間質性膀胱炎研究班を中心としたオールジャパン体制で研究が進められていますが、病態解明や治療法の開発につながるような、ブレイクスルーを得ることは容易ではありませんでした。本研究によって、間質性膀胱炎（ハンナ型）に関わる複数のHLA遺伝子領域が明らかになったことにより、その病態の理解が大きく進むことが期待されます。また、将来的には、新規診断方法や疾患バイオマーカー、新規治療の開発につながることも期待されます。

＜論文情報＞
〈雑誌〉 Cell Reports Medicine
〈題名〉 Genome-wide association analysis identifies susceptibility loci within the major histocompatibility complex region for Hunner-type interstitial cystitis
〈著者〉 秋山佳之♯、曽根原究人♯、前田大地、加藤洋人、内藤龍彦、山本賢一、バイオバンク・ジャパンプロジェクト、森崎 隆幸、石川俊平、牛久哲男、久米春喜、本間之夫、岡田随象*
♯共同筆頭著者
*責任著者
〈DOI〉 10.1016/j.xcrm.2023.101114