大阪大学大学院医学系研究科の内藤龍彦 助教（研究当時/現：マウントサイナイ医科大学/ニューヨークゲノムセンター 博士研究員）、岡田随象 教授（遺伝統計学/理化学研究所生命医科学研究センター システム遺伝学チーム チームリーダー/東京大学大学院医学系研究科 遺伝情報学 教授）、京都大学白眉センターの井上浩輔 特定准教授（社会疫学）らの研究グループは、機械学習とポリジェニックリスクスコアを用いて、冠動脈疾患、2型糖尿病、脂質異常症、高血圧症の4つの生活習慣病とその主要なリスク因子である喫煙や肥満との関係が、その疾患のポリジェニックリスクスコアによってどのように変化するかを評価しました。その結果、「冠動脈疾患の遺伝的リスク」と「喫煙の改善による疾患予防効果」、および「2型糖尿病の遺伝的リスク」と「肥満の改善による疾患予防効果」にそれぞれ高い正の相関があることが解明されました。一方、他の生活習慣病とリスク因子の関係においては、遺伝的リスクが高い人たちが必ずしもリスク因子の改善による予防効果が高いわけではなく、遺伝的リスクが低くてもリスク因子の改善による高い予防効果が期待される人たちが多く存在する可能性があることも示されました。

本研究成果は、英国科学誌「Communications Medicine」（オンライン）に、9月20日（金）（日本時間）に公開されました。

ゲノムワイド関連解析により、心血管疾患や糖尿病など様々な生活習慣病の遺伝的因子が明らかになってきました。そして、ゲノムワイド関連解析の結果を活用することで、遺伝的因子による疾患発症リスクを単一のスコアであるポリジェニックリスクスコアとして計算できるようになりました。ポリジェニックリスクスコアは遺伝的にその疾患にかかりやすい人たち（遺伝的高リスク群）を予測できることから、個別化医療への将来的な応用が期待されています。

一方、近年の疫学研究では、ある疾患の高リスク群が、その疾患のリスク因子を改善することで期待される治療・予防効果が高い集団（高ベネフィット群）と必ずしも一致しない（＝ある疾患の高リスク群において、治療や予防医療がどの程度効果的なのかがわからない）ことがわかってきました。そのため、リスクのみではなくベネフィットにも着目することの重要性が指摘されています。そして治療・予防効果がどのように異なるのか（効果の異質性）を把握することが、そのようなベネフィットに着目した医療を実現する上で直接的に役に立つ情報になります。これまで、生活習慣病のポリジェニックリスクスコアが高い集団（遺伝的高リスク群）が、喫煙や肥満といった生活習慣リスク因子を改善した際に高い予防効果が得られるかどうかは明らかではありませんでした。

研究グループは、機械学習法である因果フォレストを用いて、生活習慣病の予防効果がポリジェニックリスクスコアによってどのように変化するかを評価しました（図1）。因果フォレストは、ある介入の効果（観察研究においては曝露とアウトカム関連）を個人レベルで予測し、効果の異質性すなわち効果の個人間のばらつきを評価することができる手法です。

図1. 因果フォレストを用いてポリジェニックリスクスコアと生活習慣病の予防効果との関係を評価

研究グループは、上記手法をバイオバンク・ジャパンとUKバイオバンク（英国）が保有するゲノム・臨床情報に適用することで、冠動脈疾患、2型糖尿病、脂質異常症、高血圧症の4つの疾患とその主要なリスク因子である喫煙や肥満との関係が、その疾患のポリジェニックリスクスコアによってどのように変化するかを評価しました。結果、バイオバンク・ジャパンでは「冠動脈のポリジェニックリスクスコア」と「喫煙が冠動脈に与える影響」に、UKバイオバンクでは「2型糖尿病のポリジェニックリスクスコア」と「肥満が2型糖尿病に与える影響」に強い正の相関がみられました（図2）。この結果は、これらの疾患と生活習慣リスク因子の組み合わせにおいて、ポリジェニックリスクスコアが高い群では、生活習慣リスク因子を改善した際に高い疾患予防効果が見込める可能性を示唆しています。

一方、その他の疾患とリスク因子の組み合わせにおいては、ポリジェニックリスクスコアとリスク因子による疾患予防効果との正の相関が必ずしもみられませんでした（図2）。この結果は、ポリジェニックリスクスコアが高い人たちにおいて、それらのリスク因子を改善した場合でも、必ずしも高い疾患予防効果が得られるとは限らないことを示唆しています。言い換えると、ポリジェニックリスクスコアが低くても、生活習慣の改善によって高い疾患予防効果が期待できる人たちが多く存在しうると解釈することができます。

図2. バイオバンクにおける生活習慣病の予防効果とポリジェニックリスクスコアの関係

本研究では、機械学習を用いて生活習慣病の遺伝的リスクと予防効果との関係を評価し、生活習慣病の遺伝的リスクと予防効果との関係が疾患やリスク因子により様々なパターンを呈しうることが示されました。機械学習を活用した将来的なゲノム個別化医療の礎になることが期待されます。