大阪大学大学院医学系研究科の難波真一 招へい教員（遺伝統計学/東京大学大学院医学系研究科 助教/理化学研究所生命医科学研究センター 客員研究員）、加藤和人 教授（医の倫理と公共政策学）、岡田随象 教授（遺伝統計学/東京大学大学院医学系研究科 教授/理化学研究所生命医科学研究センター チームリーダー）らの研究チームは、近年世界各地で提供されている「受精卵の疾患リスク予測と順位付け」について、その精度と信頼性に疑問が残ることを解明し、問題点を提言しました。

体外授精においては複数の卵子を採卵し、1つの受精卵（胚）を選んで子宮内に戻します。通常は胚の質（グレード）等を参考にして胚を選びますが、胚のゲノムから将来の疾患リスクを予測して胚をスコア化することで胚選択を行うサービスが存在し、すでに世界各地で提供されています（図1）。

今回、研究グループはバイオバンクの公開データを用いて検証を行い、サービスの精度を測定しました。その結果、疾患リスク予測のAI（計算手法）を変えることによって胚の順位づけが大きく変わってしまうことを示しました。さらに、同じ計算手法を使っていても、疾患リスク予測を繰り返すだけで胚の順位づけが変わりました。研究チームはこれらの結果から、現在の遺伝的予測スコアは胚選択に用いるには信頼性が低く未成熟であるという問題点を提示しています。

本研究成果は、英国科学誌「Nature Human Behaviour」に10月14日（月）18時（日本時間）に公開されました。

図1. 胚選択サービスの概要

大規模なゲノム解析（ゲノムワイド関連解析）によって、ゲノム上に存在する数万箇所の個人差（遺伝子多型）が疾患リスクや身長、体重といった様々な特徴（形質）に関与していることがわかってきました。個人のゲノム配列を読み、一つ一つの遺伝子多型による影響をゲノム全体で集計して一つのスコア（ポリジェニックリスクスコア [polygenic risk score], PRS）にまとめることで、疾患リスク等の形質を予測することが可能になってきています。PRSの臨床応用として、疾患リスクの高い人を特定して早期発見や予防につなげる「個別化治療」がさかんに研究されていますが、医療現場で実用化できるレベルには至っていません。一方、このような状況の中で、PRSを用いた胚選択のサービスがすでに世界各地で提供されており、実際にPRSを用いて胚選択をおこなった結果生まれた子どもも存在します。

サービスを提供する企業は、PRSを胚選択に用いることで疾患リスクの低い子どもを得られると主張しています。一方で、様々な研究者や学術団体が技術的、倫理的な面で警鐘を鳴らしています。特に、企業の中には過去に低身長や知的障害に対するPRSを用いた胚選択を広報したり、認知機能や肌の色に対するPRSを用いた胚選択を将来提供しうると公言したりした企業が存在します。このような姿勢でPRSを胚選択に用いることは「遺伝的に優れている・劣っている」という優生学的な思想につながりかねないと研究者から問題視されていました。しかしながら、アメリカで最近行われた調査では、PRSを用いた胚選択を行いたいと答えた人は半数程度にものぼり、専門家の懸念とは裏腹に高い需要があることが明らかになりました。

研究グループはPRSの計算手法に着目し、PRSを用いた胚選択にはこれまで指摘されてきた以上に大きな課題があるのではないかと考えました。PRSを計算するには、ゲノム解析の結果に基づいて、どの遺伝子多型がどれだけの効果を持っているかをAI（ベイズ統計や機械学習などの計算手法）で推定する必要があります。PRSの予測性能を高めるために様々な計算手法が提案されていますが、際立って優れた計算手法は存在せず、研究者によって異なる計算手法が使われています。計算手法が異なるとPRSも異なるスコアになるため、研究グループは、計算手法の違いが胚選択に大きな影響を及ぼすのではないかと考えました。

今回、研究グループは、日本最大規模のバイオバンクであるバイオバンクジャパンの公開ゲノムデータを利用して、PRSによる胚選択をシミュレーションしました。具体的には、仮想的に500組のカップルを生成し、カップルごとにゲノムの遺伝様式をコンピュータ上で再現することで10個の胚ゲノムを生成しました。これらの胚に対して様々なPRSを計算し、胚の順位づけを行いました（図2）。

図2. 本研究の概要

まず、研究グループは6つの計算手法を用いて、身長を予測するPRSを6種類計算しました。身長は、PRSによる予測が最も高精度な形質の一つで、欧米人集団では配偶者選好に関わっていることが過去のゲノム研究でわかっています。そして、6種類のPRSそれぞれについて、最も背が高くなると予測された胚を選び、PRS計算手法間で同じ胚が選ばれたかを比べました。驚いたことに、どのPRS計算手法どうしを比べても、同じ胚が選ばれた確率は30%程度にすぎませんでした（中央値 30.0%; 全範囲 20.4%–41.6%）（図3）。

図3. 1位と予測された胚のPRS計算手法間での一致率

さらに悪いことに、PRS計算手法を変えると、1位と予測されていた胚が最下位に変わったり、逆に最下位と予測された胚が1位に変わったりしたケースもありました（図4）。これらの結果は、もし胚選択に使うPRS計算手法が違ったら、別の胚が選ばれていたかもしれないということを示しています。

図4. 計算手法を変えると1位と最下位の胚が逆転しうる

研究グループは、実際に胚選択サービスの対象になっている2型糖尿病についてもシミュレーションを行い、PRS計算手法を変えると選ばれる胚が変わることを確かめました。また、近い将来にどれだけゲノム解析が大規模になったとしてもこの問題は解決しないこともシミュレーションで確かめました。

PRS計算手法の中にはベイズ統計を用いた手法が含まれています。これらの手法は、PRS計算を繰り返すとわずかに異なるPRSが計算されます。そのため、選ばれる胚もPRS計算を繰り返すと異なってしまうことがわかりました。これらの結果は、PRSはあくまで個々の統計モデルによって予測されたスコアであり、胚の将来を決定的に予測したものではないことを示しています。

最後に、研究グループはPRSによる胚選択サービスにおける技術的・倫理的課題を包括的に検討し、解決すべき課題として提言しました（ボックス1）。

ボックス1：PRSによる胚選択サービスの技術的・倫理的課題

本研究によって、PRSによる胚選択サービスには計算手法間での一貫性がなく、臨床的に使用するには未成熟な技術であることがわかりました。信頼できない方法で胚を選びその他の胚を捨てることは倫理的な問題につながると懸念されます。サービスを提供する企業は、「PRSによる胚選択で〇〇%疾患リスクを抑えた子どもを得られる」と説明しますが、このような具体的な数字は信頼性に乏しいことは本研究の結果から明らかです。遺伝カウンセリングやインフォームド・コンセントを通じてサービス利用者にリスク・ベネフィットを正確に伝えることが重要ですが、現実には十分な体制が整えられていないと専門家は懸念しています。また、たとえサービス利用者に正確な知識が伝えられたとしても、生まれた子どもに正確な知識が伝えられるとは限らず、注意深くサポートしていく必要があります。特に、すでにこのサービスによって生まれた子どもの尊厳をしっかりと守ることも大切なポイントです。

PRSによる胚選択以外にも胚のゲノム検査（着床前遺伝学的検査）はいくつか存在し、すでに臨床現場で使われています。日本やヨーロッパのいくつかの国では長い議論を経て、これらの着床前遺伝学的検査は、不妊症治療における胚移植の失敗あるいは流産のリスクを減らすため、または重篤な遺伝性疾患を有する子の誕生を避けるために用いられています。これらの着床前遺伝学的検査と比べると、PRSによる胚選択サービスは結果が安定せず、また対象疾患も生活習慣などである程度予防することが可能です。PRSによる胚選択サービスを社会全体として許容するのか、それともどのように規制していくのかについて、技術的・倫理的な課題、特に本研究で明らかになった信頼性の欠如を踏まえて議論していくことが望まれます。