大阪大学大学院医学系研究科の大学院生の白井雄也さん（博士後期課程）、岡田随象教授（遺伝統計学/理化学研究所生命医科学研究センター システム遺伝学チーム チームリーダー）らの研究グループは、バイオバンク・ジャパン（日本）・UKバイオバンク（英国）などから収集された計84万人のヒトゲノム情報の解析を行い、自己免疫疾患とアレルギー疾患に共通した遺伝的特徴を明らかにしました。対象疾患には両バイオバンクで共通して登録されている、関節リウマチ、バセドウ病、1型糖尿病、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症が含まれ、追認解析として全身性エリテマトーデス、乾癬を対象とした検証が行われました（図1）。

自己免疫疾患とアレルギー疾患は異なる疾患群と考えられていますが、一部の遺伝子領域においては共有される遺伝的リスクに関する報告があり、その全容解明が望まれていました。今回、研究グループは、自己免疫疾患とアレルギー疾患を対象にゲノムワイド関連解析（GWAS）を行い、複数の集団に対して横断的な統合解析を行いました。その結果、ゲノム情報に基づき自己免疫疾患とアレルギー疾患を分類することができる一方で、部分的には共通した遺伝子多型が存在することを明らかにしました。今回の研究で新たに同定した遺伝子多型は、PRDM2、G3BP1、HBS1L、POU2AF1領域に存在しており、それぞれの遺伝子の発現量を変化させることで疾患リスクに関与することが示唆されました。複数の免疫疾患に関わるリスク遺伝子が明らかになることにより、複数疾患をターゲットにした新規創薬やドラッグ・リポジショニングへの応用が期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Annals of the Rheumatic Diseases」に、6月27日（月）午前0時（日本時間）に公開されました。

図1. 本研究の概略

自己免疫疾患とアレルギー疾患は異なる疾患群と考えられている一方で、先行研究において、共通した遺伝的要因が部分的に存在することが知られていました。さらに、疫学研究の結果からはアレルギー疾患の存在により自己免疫疾患の発症リスクが増加することが報告されています（Krishna MT et al. Eur Respir J. 2019）。そのため、2つの疾患群で共通した病態の存在が示唆されていましたが、これまで自己免疫疾患、アレルギー疾患を統合した大規模なゲノム研究は報告されていませんでした。今回、日本人集団と欧米人集団のバイオバンクリソースを活用して自己免疫疾患とアレルギー疾患を対象とした大規模なGWASを行うことで、多様な集団間を通して2つの疾患群の共通点や違いを明らかにすることを試みました。

今回、研究グループは、バイオバンク・ジャパン（日本）・UKバイオバンク（英国）などにより収集された計84万人のヒトゲノム情報の解析を行いました。解析対象には、両バイオバンクで共通して登録されていた自己免疫疾患（関節リウマチ、バセドウ病、1型糖尿病）とアレルギー疾患（気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症）が含まれ、追認解析には全身性エリテマトーデスや乾癬も対象としました。自己免疫疾患とアレルギー疾患はゲノム情報からも２群に分類することができ、その違いは、「自己免疫疾患においては疾患リスクがHLA遺伝子領域に集中していること」、「アレルギー疾患においては疾患リスクがサイトカイン遺伝子領域に偏ってゲノム上に散在していること」に起因していました。一方、部分的には共通の疾患リスクを示す遺伝子領域も存在しており、本研究では4カ所の遺伝子多型が新規に同定されました。その中には、東アジア人集団において特異的に観測されるG3BP1領域の遺伝子多型や、多様な集団間で共通した効果を示すPOU2AF1領域の遺伝子多型などがありました（図2）。G3BP1はⅠ型インターフェロン発現に関わる遺伝子であり、POU2AF1はB細胞において抗体産生に関わる遺伝子です。これらの領域の遺伝子多型はそれぞれの遺伝子発現量を減少させることで疾患リスクを低下させることが示唆されました。また、本研究では自己免疫疾患との統合解析を通して、アレルギー疾患の遺伝的リスクに自然免疫に関わる遺伝子や免疫細胞が関連していることも明らかになりました。

図2. 自己免疫疾患とアレルギー疾患のリスクを減少させる遺伝子多型

本研究成果により、免疫システムの異常とヒトゲノムの関連の解明が加速することが期待されます。また、本研究で同定した疾患間で共通する遺伝子は免疫系を制御する鍵遺伝子として、マルチターゲットの創薬標的となる可能性があります。