大阪大学大学院医学系研究科 呼吸器・免疫内科学の榎本貴俊さん（博士後期課程）、白井雄也　助教、武田吉人　准教授、熊ノ郷　淳　教授らの研究グループは、間質性肺炎において、進行性の予測に有用な新規バイオマーカーとして”肺サーファクタント蛋白B (SP-B)”を同定しました。

今回、研究グループは、内閣府主導プログラムであるPRISMの枠組みにおいて、新規メッセンジャーとして細胞・組織間コミュニケーション手段として機能することが注目されている血中の細胞外小胞(エクソソーム)に着目し、最新プロテオミクス（蛋白網羅的解析）とシングルセル解析を駆使することにより、間質性肺炎の進行を予測可能なバイオマーカーとしてSP-Bを同定しました（図1）。

血清細胞外小胞中のSP-Bは、従来のバイオマーカーである血清ＫＬ-6やSP-Dよりも間質性肺炎の病勢と強い相関を示し、進行性リスクの高い患者を早期に捉えることが可能でした。これにより、抗線維化薬などの早期治療介入につなげることで、予後を改善することが期待されます。

本研究成果は、世界的な生物医学研究の米国誌である「JCI insight」（オンライン）に６月１１日（火）午前１時（日本時間）に公開されました。

図1. 血清細胞外小胞の最新プロテオミクスによる間質性肺炎の新規進行性予測バイオマーカー同定

間質性肺炎は肺に不可逆的な線維化を呈する難病で、2022年には本邦における死因第11位とも報告されています。近年、抗線維化薬の有効性が示されているものの、一度生じた肺線維化を正常に戻すことは難しく、進行を抑えるために早期治療介入が望まれています。一方で、線維化が進行する速度は個人差が大きく、進行の速い患者を早期に予測することは困難でした。さらに、進行性の肺線維化を伴う間質性肺炎を総称する新たな疾患概念としてProgressive pulmonary fibrosis (PPF)が提唱され、線維化進行を予測することが可能なバイオマーカー開発が喫緊の課題でした。

研究グループでは、新規メッセンジャーとして注目されている細胞外小胞（エクソソーム）の最新プロテオミクス（蛋白網羅的解析）により、血液中の細胞外小胞から2000種類以上に及ぶ膨大な蛋白を捉え、肺線維化の病態や進行と密接に関わるバイオマーカーを世界で初めて同定することに成功しました。とりわけ、細胞外小胞中のSP-Bは従来のバイオマーカーである血清ＫＬ-6やSP-Dよりも間質性肺炎の病勢と強く相関を示し、進行性リスクの高い患者を早期に捉えることが可能でした。さらに、シングルセル解析などを駆使することで、SP-Bの体内動態の検討からSP-B産生細胞を同定し、SP-Bがリキッドバイオプシー (液体生検)として肺線維化を反映していることを示しました。

従来、少なくとも半年から1年程度の経過観察にて、間質性肺炎の進行速度を見極めてから、実際に進行が速い患者にのみ抗線維化薬を投与する例がほとんどでした。血清細胞外小胞中SP-Bを測定することにより、進行性の間質性肺炎患者(とりわけPPF)を早期に同定可能となり、抗線維化薬などの早期治療によって予後を改善することが期待されます。

本研究成果は、世界的な生物医学研究の米国誌である「JCI insight」（オンライン）に、６月１１日（火）　午前１時（日本時間）に公開されました。

タイトル：“SFTPB in serum extracellular vesicles as a biomarker of progressive pulmonary fibrosis”
著者名：Takatoshi Enomoto1,†, Yuya Shirai1,2,†, Yoshito Takeda1＊, Ryuya Edahiro1,2, Shigeyuki Shichino3, Mana Nakayama1, Miho Takahashi-Itoh1, Yoshimi Noda1, Yuichi Adachi1, Takahiro Kawasaki1, Taro Koba1, Yu Futami1,4, Moto Yaga1, Yuki Hosono1, Hanako Yoshimura1, Saori Amiya1, Reina Hara1, Makoto Yamamoto1, Daisuke Nakatsubo1, Yasuhiko Suga1, Maiko Naito1, Kentaro Masuhiro1, Haruhiko Hirata1, Kota Iwahori1, Izumi Nagatomo1, Kotaro Miyake1, Shohei Koyama1, Kiyoharu Fukushima1, Takayuki Shiroyama1, Yujiro Naito1, Shinji Futami1, Yayoi Natsume-Kitatani5,6, Satoshi Nojima7, Masahiro Yanagawa8, Yasushi Shintani9, Mari Nogami-Itoh5, Kenji Mizuguchi5,10, Jun Adachi11, Takeshi Tomonaga11,12, Yoshikazu Inoue13,14, and Atsushi Kumanogoh1,15,16,17,18＊ （†筆頭著者, ＊責任著者）
【所属】
1. 大阪大学　大学院医学系研究科　呼吸器・免疫内科学
2. 大阪大学　大学院医学系研究科　遺伝統計学
3. 東京理科大学 生命医科学研究所 炎症・免疫難病制御部門
4. 公立学校教職員共済組合近畿中央病院呼吸器内科
5. 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所　AI健康・医薬研究センター
6. 徳島大学　先端酵素学研究所
7. 大阪大学　大学院医学系研究科　病態病理学
8. 大阪大学　大学院医学系研究科　放射線統合医学講座　放射線医学教室
9. 大阪大学　大学院医学系研究科　呼吸器外科学
10. 大阪大学蛋白質研究所　計算生物学
11. 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所　創薬標的プロテオミクスプロジェクト
12. 株式会社プロテオバイオロジクス
13. 独立行政法人　国立病院機構　近畿中央呼吸器センター
14. 一般財団法人　大阪府結核予防会　大阪複十字病院
15. 大阪大学　感染症総合教育研究拠点(CiDER)
16. 大阪大学　先導的学際研究機構（OTRI）生命医科学融合フロンティア研究部門
17. 大阪大学　免疫学フロンティア研究センター（IFReC）
18. 日本医療研究開発機構（AMED）革新的先端研究開発支援事業 AMED-CREST
ＤＯＩ：https://doi.org/10.1172/jci.insight.177937

本研究は、日本医療研究開発機構・戦略的創造研究推進事業（AMED-CREST）[助成番号JP21gm6210025]、厚生労働省[助成番号JPMH20AC5001、19AC5001]、内閣府官民研究開発投資戦略的拡大事業（PRISM）、日本学術振興会 科学研究費補助金（基盤研究）[助成番号 22H05064、JP18H05282、JP19K08650、および22K08283]、上原記念財団助成金、日本呼吸器財団助成金、日本財団・大阪大学感染症予防プロジェクトの一環として行われました。