大阪大学大学院医学系研究科の岩堀幸太　特任講師（常勤）、和田尚　特任教授（常勤）（臨床腫瘍免疫学）、刀祢麻里さん（大学院生）、熊ノ郷淳　教授（呼吸器・免疫内科学）らの研究グループはテトラサイクリン系抗菌薬に免疫賦活作用があることを発見し、その作用機序を明らかにしました。

研究グループはすでに本研究成果に関連する特定臨床研究を行っており、新型コロナウイルス感染症患者さんについて低用量のテトラサイクリン系抗菌薬投与後、免疫で重要な役割を担うヘルパーＴリンパ球の増加がみられることも確認しています。

本研究成果から今後、新たな作用機序に基づく免疫療法の開発が期待されます。

本研究成果は、2024年4月16日（火）午前0時（日本時間）に米国がん免疫療法学会誌「Journal for ImmunoTherapy of Cancer」（オンライン）に掲載されました。

がん、および新型コロナウイルスなどの感染症においてTリンパ球の作用など免疫は重要な役割を担っています。がん治療では免疫チェックポイント阻害薬などの免疫療法が行われていますが、治療効果がみられるのは一部の患者さんであり、新たな作用機序に基づいた治療薬の開発が望まれています。そこで本研究は様々な既存薬の中から免疫賦活作用を示す薬を探し、その作用機序を明らかにして、より効果のある治療薬を開発することを目標として進めました。

世界中で古くから用いられてきた抗菌薬であるミノサイクリンなどテトラサイクリン系抗菌薬について検討しました。一般に、抗菌薬は細菌を壊したり、増えるのを抑えたりする薬です。テトラサイクリン系抗菌薬に免疫賦活作用があるかを調べたところ、ヒト末梢血中のＴリンパ球および肺がん患者さんのがん組織内Ｔリンパ球において、テトラサイクリン系抗菌薬を加えることでＴリンパ球によるがん細胞傷害活性が増強することを明らかにしました（図１）。また、マウスにがん細胞を移植する実験において、がん細胞移植後にテトラサイクリン系抗菌薬を経口投与することにより、マウスのがん増大が抑制されることを見出しました。この実験においてあらかじめマウスの細胞傷害性Ｔリンパ球の作用を阻害した場合にはテトラサイクリン系抗菌薬の効果がみられなかったことから、テトラサイクリン系抗菌薬のがんに対する治療効果がＴリンパ球の作用を介したものであることが示されました。このようなテトラサイクリン系抗菌薬の免疫賦活作用は抗菌薬としての投与量よりも少ない投与量でみとめられました。

さらに、テトラサイクリン系抗菌薬の免疫賦活作用の仕組みの解明を進め、がん細胞が産生する免疫抑制物質ガレクチン-１によるＴリンパ球抑制作用をテトラサイクリン系抗菌薬が阻害することを見出し、テトラサイクリン系抗菌薬がガレクチン-１の作用を阻害することにより免疫賦活作用を示すことを明らかにしました。

図1. テトラサイクリン系抗菌薬を加えることで肺がん患者さんのがん組織内Ｔリンパ球によるがん細胞傷害活性が増強 (Created with BioRender.com)

本研究成果は、これまでがん免疫療法で用いられてきた免疫チェックポイント阻害薬などと異なる作用機序に基づいたテトラサイクリン系抗菌薬の免疫賦活作用を明らかにしたものであり、新たな作用機序に基づいたがん治療薬の開発が期待されます。