大阪大学大学院医学系研究科の舘野丈太郎 特任助教（常勤）、松本寿健 特任助教（常勤）(救急医学)らの研究グループは、日本外傷データバンクから機械学習を用いて外傷死亡率の高いフェノタイプを同定する手法を考案しました。加えて、プロテオーム解析を行い、高死亡率フェノタイプには過剰炎症と凝固障害が関与することを解明しました。

これまで外傷死亡には患者背景、損傷の部位や重症度などの要因が複雑に組み合わさり、その異質性から病態の考察や治療介入による効果を正しく評価することが困難でした。

今回、研究グループは、外傷初期診療データを用いた機械学習による手法から、異なる11個のフェノタイプが存在し、そのうち4個の高死亡率フェノタイプが存在することを解明しました（図、上段）。加えて、血清を用いたプロテオーム解析を行うことで外傷死亡には急性炎症反応の増強、補体活性化経路の調節異常などの過剰炎症、凝固・血小板脱顆粒経路の調節低下などの凝固障害が関わることが示されました(図、下段)。初期の診療データから死亡率の高いフェノタイプを特定できることは先制治療の可能性を示唆するものであり、今後、外傷フェノタイプに応じた新たな外傷治療戦略の確立や治療薬開発への応用が期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Critical Care」に、8月6日（土）に公開されました。

図. 本研究の概略

外傷診療の標準化が進み、治療成績向上のための取り組みが世界的に進められていますが、全世界では未だ年間約450万件の外傷関連死が報告されており、人類が克服すべき課題の一つとして考えられています。外傷において凝固・線溶系、免疫反応の病態生理学的な重要性はよく理解されていますが、治療標的としての臨床応用は限定的です。これは、患者背景や損傷の部位・程度から生じる複雑な病態生理が一つの要因として挙げられます。多発外傷において特定の損傷臓器の組み合わせが患者転帰に影響するという報告 (J. Tachino et al. J Trauma Acute Care Surg. 2021) は損傷部位のみならず、外傷患者が有する多種多様なリスク因子を加味することが外傷死亡の潜在的リスクを浮き彫りにする可能性を示唆しました。そこで、研究グループは異質性の高い疾患に対して近年、機械学習を用いることにより潜在的なフェノタイプを解明し、新規治療ターゲットへ繋げる取り組みに着目し、外傷患者データへの応用を行いました。さらに、研究グループは各フェノタイプの特性を検討するため、患者血清を用いたプロテオーム解析を行いました。

今回、研究グループはJTDBデータを用いて解析を行い、解析対象者は71,038人の鈍的外傷患者でした。外傷診療の初期に判明する情報からシルエット分析によりまず、8つの外傷フェノタイプを導出しました。そのうち１つのフェノタイプは死亡率が約50%と突出した死亡率を有しており、より詳細な特性を評価するため、この高死亡率フェノタイプに対して潜在クラス分析を行い、さらに４つのフェノタイプ(α～δ)に分類しました。演算量が大きいため、スーパーコンピュータ(OCTOPUS; Osaka university Cybermedia cenTer Over-Petascale Universal Supercomputer)を用いました。それぞれのフェノタイプは、「αは比較的若年者の多発外傷」、「βは頭部外傷で体温が低い」、「γは高齢者の重症頭部外傷」、「δは多発外傷で予測死亡率が実際の死亡率より高いことが特徴的」でした。

次に、同フェノタイピングを大阪大学高度救命センターへ搬送された90人に適応し、各患者の血清を用いて質量分析(プロテオーム解析)を行いました。高死亡率フェノタイプは他のフェノタイプと比較して、急性炎症反応の増強、補体活性化経路の調節異常などの過剰な炎症、凝固および血小板脱顆粒経路の調節低下などの凝固障害を示すことが明らかとなりました。

本研究成果には大きく二つの意義があります。第一に、初期の外傷診療データを用いて、死亡率の高い臨床フェノタイプを特定し、早期介入により恩恵を受ける可能性のある集団を特定したことです。将来的に臨床試験の組み入れ基準に取り入れることで既存の治療戦略の見直しや新規の治療戦略開発に役立つ可能性があります。第二に、プロテオーム解析により導出したフェノタイプの分子病態を評価したことで、高死亡率フェノタイプに凝固障害、過剰炎症が関与することが明らかになりました。初期の外傷診療データからこれらを特定できることは先制治療の可能性を示唆するものであり、新たな外傷治療戦略や治療薬開発のためのブレークスルーとなる可能性があると考えています。

本研究成果は、英国科学誌「Critical Care」に、8月6日（土）に公開されました。

【タイトル】“Development of clinical phenotypes and biological profiles via proteomic analysis of trauma patients”
【著者名】Jotaro Tachino¹, Hisatake Matsumoto¹*, Fuminori Sugihara², Shigeto Seno³, Daisuke Okuzaki⁴, Tetsuhisa Kitamura⁵, Sho Komukai⁶, Yoshiyuki Kido^7,8, Takashi Kojima¹, Yuki Togami¹, Yusuke Katayama¹, Yuko Nakagawa¹, Hiroshi Ogura¹ (*責任著者)
【所属】
1.　大阪大学　大学院医学系研究科　救急医学
2.　大阪大学微生物病研究所・免疫学フロンティア研究センター(IFReC), 中央実験室
3.　大阪大学 大学院情報科学研究科　バイオ情報工学専攻
4.　大阪大学微生物病研究所　遺伝情報実験センター
5.　大阪大学大学院医学系研究科　社会医学講座　環境医学
6.　大阪大学大学院医学系研究科　情報統合医学講座　医学統計学
7.　大阪大学サイバーメディアセンター
8.　岡山理科大学　情報理工学部
ＤＯＩ：https://doi.org/10.1186/s13054-022-04103-z

本研究は、大阪大学クリティカルケアコンソーシアム Novel Omixプロジェクト，Occonomixプロジェクトの一貫として行われました。

特願2022-009695（特許出願中）
出願人：国立大学法人大阪大学
発明の名称：診療データ分類方法、診療データ分類装置、及び制御プログラム