藤田医科大学医学部の石原悟講師、理化学研究所生命機能科学研究センターの二階堂愛チームリーダー、大阪大学大学院基礎工学研究科の山下隼人助教のグループは、「遺伝子の働く強さを調節する仕組み」をヒトの細胞を使って解明しました。従来、遺伝子は働くか働かないの2パターンの、オンとオフの「スイッチ」のもとで調節されていると考えられていました。しかし、その実態は、全く働かない、少しだけ働く、中程度に働く、活発に働くというように、オフから最大値まで無段階に調節されています。そこで、その可変調節を可能にする「ダイヤル」の実体の解明に、遺伝子が巻き付いている円柱状の構造物「ヌクレオソーム」に着目し、超遠心分離機を用いたヌクレオソーム解析法を新たに開発しました。その解析法により、数個のヌクレオソームが「密」に集まる時には遺伝子の働きが抑えられ、「疎」に散らばるほど遺伝子が強く働くことが明らかになりました。つまり、ヌクレオソームの密集の程度が、遺伝子の働く強さを決める「ダイヤル」であると結論付けられます。遺伝子の正常な働きはヒトの健康に必須な生命活動であり、その異常が様々な病気を引き起こします。したがって、本研究で明らかにされた知見は、ヒトの健康と病気を理解するうえでの新たな方策につながることが期待されます。

本研究成果は、英国学術誌「Nucleic Acids Research（ヌクレイック・アシッズ・リサーチ）」オンライン版に2021年7月7日付けで公開されました。

論文URL: https://doi.org/10.1093/nar/gkab587

ヒトの体には約２万個の遺伝子が存在し、それら遺伝子が正常に働くことによって、体の健康が維持されます。遺伝子自体はDNAと呼ばれる物質でできており、その中に遺伝暗号が書き込まれています。遺伝子が働く時、この遺伝暗号をRNAという物質に写し取る反応が起きます。この反応を「転写」といいます。転写で写し取られるRNAの量は遺伝子によって様々で、RNAをたくさん作る遺伝子ほど強い働きを示します。ただし、遺伝子の強い働きが必ずしも健康につながる訳ではありません。それぞれの遺伝子には丁度よい強さが必要とされ、遺伝子によってRNAの適量が決められています。このようにヒトを含む全ての生物にとって重要である遺伝子の強さの調節ですが、どのようにRNAの転写量が決まるのか、その仕組みは現在まで明らかにされていませんでした。

細胞内のDNAは「ヌクレオソーム」と呼ばれる小さな円柱状の構造物に巻かれて、ゆらゆらと動いていることが知られています（図A）。したがって、ヌクレオソームはその時々に応じて「密」に集まった状態（図B）と「疎」に散らばった状態（図C）になります。このようなヌクレオソームにホルムアルデヒドという試薬を作用させて、ヌクレオソームの状態を瞬時に固定しました。そして、固定後のヌクレオソームを超遠心分離機に掛けて、「密」ヌクレオソームと「疎」ヌクレオソームを分離しました。それぞれのヌクレオソームに含まれる遺伝子を調べてみると、RNAを多く転写する遺伝子ほど「疎」ヌクレオソーム側に多く見られ、この傾向が弱くなるにしたがって遺伝子から転写されるRNA量は減っていました。遺伝子から遺伝暗号をRNAに転写する酵素「RNAポリメラーゼ」はタンパク質の大きな複合体で、「密」ヌクレオソームの遺伝子には結合できませんが、「疎」ヌクレオソームの遺伝子には結合します。したがって、ヌクレオソームのゆらゆらとした動きが「密」と「疎」のどちらの状態に偏るかによって、RNAポリメラーゼの結合できる頻度が変化しRNAの転写量が決められることが分かりました。

転写反応についてのこれまでの研究は、DNAの遺伝暗号やヌクレオソーム上で起こる化学反応に中心が置かれ、転写反応の主役であるRNAポリメラーゼの結合に影響を及ぼすヌクレオソームの密集度についての研究はありませんでした。今回の研究では、この密集度の解析法を確立するところから始めて、遺伝子調節の新たな知見を得ることに成功しました。このような研究戦略は本研究の特質すべき点と考えられます。

遺伝子の働きが異常になって引き起こされる病気は、がんを始めとして数多くあります。そこで、本研究で開発したヌクレオソーム解析法を病気の検体に応用することで、遺伝子異常の原因を分子のレベルで正確に分析し、従来法とは異なる新たな治療への道を開くことが期待されます。