一般的によく知られている核ゲノムとは異なり、ミトコンドリアは独自のゲノム（ミトコンドリアゲノム）を持っています。大阪大学大学院医学系研究科の山本賢一大学院生(博士課程)、岡田随象教授(遺伝統計学)らの研究グループは、バイオバンク・ジャパン により収集された日本人集団2,000人の全ゲノム情報を用いてミトコンドリアゲノム の配列を解析しました （図1） 。その結果、日本人集団に特徴的なミトコンドリアゲノムの配列を同定し、ミトコンドリアゲノムと核ゲノムの遺伝子変異のパターンの違いを詳細に明らかにしました。また、機械学習 の手法を活用することで、日本人集団におけるミトコンドリアゲノムの配列の多様性を可視化しました。更に、バイオバンク・ジャパンにより収集された日本人集団15万人のゲノムワイド関連解析データに含まれていたミトコンドリアゲノムの情報と組み合わせることで、複数の形質や疾患がミトコンドリアゲノムの配列の個人差と関連があることを明らかにしました。

今回、岡田教授らの研究グループは、ミトコンドリアゲノムの遺伝子変異の組み合わせを分類し、その分布を調べることで、ヒトの祖先集団の移動や由来を推定することが出来るハプログループ を解析しました。日本人集団に特徴的なハプログループのパターンを同定したところ、日本国内の地域によってハプログループの頻度分布が異なることが明らかになりました。また、ミトコンドリアゲノムの配列情報を詳細に調べることで、核ゲノムとの遺伝子変異のパターンの違いを詳細に明らかにするとともに、得られたミトコンドリアゲノムの配列情報に機械学習の手法を適用することで、日本人集団における多様性を可視化することに成功しました。

更に、バイオバンク・ジャパンの日本人集団15万人のミトコンドリアゲノムの情報を用いて、疾患、臨床検査値、食生活習慣などの99の形質との関連を調べたところ、筋逸脱酵素、腎機能、肝逸脱酵素、バセドウ病といった形質とミトコンドリアゲノムの配列が関係していることが初めて判明しました。本研究により、ミトコンドリアと疾患との関わりの解明が加速することで、健康の増進に寄与すると考えられます。

本研究成果は、英国科学誌「Communications Biology」に、3月6日（金）午前1時（日本時間）に公開されました。

図1　ミトコンドリアゲノム情報を用いた包括的な解析

ミトコンドリアは細胞内に存在する細胞小器官の1つであり、太古の昔に真核生物の細胞に寄生した細菌に由来すると考えられています。細胞とともに進化し、酸化的リン酸化 を通じて細胞にエネルギーを供給するという生体維持に重要な役割を担っています。ミトコンドリアは独自のゲノム(ミトコンドリアゲノム)を持ち、酸化的リン酸化に関する遺伝子を含んでいます。広く研究されている核ゲノムと異なり、変異が生じやすく、組換えがないという特徴があることが分かっています。母系遺伝 により継承されることから、人類の起源や変遷、またその機能からいくつかの疾患や形質との関わりが調べられてきました。しかし、最新の次世代シークエンサー を用いた包括的なミトコンドリアゲノムの解析や、非ヨーロッパ人集団におけるバイオバンクを活用したヒトの形質とミトコンドリアゲノムとの関わりはほとんど調べられていませんでした。

研究グループは、バイオバンク・ジャパンにより収集された日本人集団2,000人の日本人の全ゲノム情報(Okada Yet al. Nat Commun 2018)からミトコンドリアゲノムの情報を取り出し、包括的な情報の解析を行いました。共通祖先のグループを調べるハプログループの解析では、日本人集団に見られるハプログループの頻度分布が日本国内の地域によって異なることが判明しました。また、ミトコンドリアゲノムの配列情報をもとに機械学習の手法を用いてサンプルを分類することで、日本人集団における遺伝的多様性を最適に説明するハプログループの組み合わせを可視化できることを示しました （図2） 。本研究は次世代シークエンサーによる詳細な多型情報を用いているため、ミトコンドリアゲノムと核ゲノムとの違いを詳細に明らかにしました。更に、バイオバンク・ジャパンにより収集された日本人集団15万人のゲノムワイド関連解析 データに含まれていた、部分的なミトコンドリアゲノムの配列情報と組み合わせることで、これらのサンプルにおけるミトコンドリアゲノムの配列をコンピューター上で推定することが可能になりました(遺伝型インピュテーション )。その結果、99の形質と疾患の情報に対し、ミトコンドリアゲノムワイド関連解析 を行い、筋逸脱酵素であるクレアチンキナーゼ（CK）、腎機能であるeGFR、肝逸脱酵素であるAST、自己免疫疾患の一種であるバセドウ病といった形質とミトコンドリアゲノム配列の個人差との関連を明らかにすることができました。

図2　機械学習で判明した日本人集団におけるミトコンドリアゲノムの遺伝的多様性

本研究成果により、日本人集団に特徴的なミトコンドリアゲノムの配列が解明され、日本国内の地域によってハプログループの頻度分布に違いがあることが分かりました。また、ミトコンドリアゲノムの配列の個人差といくつかの疾患や形質が関係することが明らかになり、今後、ミトコンドリアゲノムと疾患との関わりの解明が加速することが期待されます。一方で、ミトコンドリアゲノムに含まれる遺伝子変異の配列が、ヒトの形質に影響を与えている生物学的、医学的な意味は不明なままであり、更なる研究による解明が望まれます。

本研究成果は、2020年3月5日（木）11時（米国東部時間）〔3月6日（金）1時（日本時間）〕に英国科学誌「Communications Biology」（オンライン）に掲載されました。
【タイトル】“Genetic and phenotypic landscape of the mitochondrial genome in the Japanese population”
【著者名】Kenichi Yamamoto ^1,2 , Saori Sakaue ^1,3,4 , Koichi Matsuda ⁵ , Yoshinori Murakami ⁶ , Yoichiro Kamatani ^3,7 , Keiichi Ozono ² , Yukihide Momozawa ⁸ , Yukinori Okada ^1,9,10,*
【所属】
1.大阪大学大学院医学系研究科 遺伝統計学
2.大阪大学大学院医学系研究科 小児科
3.理化学研究所 生命医科学研究センター 統計解析研究チーム
4.東京大学大学院医学系研究科 アレルギー・リウマチ学
5.東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻 クリニカルシークエンス分野
6.東京大学医科学研究所 癌・細胞増殖部門 人癌病因遺伝子分野
7.東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻 複雑形質ゲノム解析分野
8.理化学研究所 生命医科学研究センター 基盤技術開発研究チーム
9.大阪大学免疫学フロンティア研究センター 免疫統計学
10.大阪大学先導的学際研究機構 生命医科学融合フロンティア研究部門

本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）ゲノム医療実現推進プラットフォーム事業先端ゲノム研究開発「遺伝統計学に基づく日本人集団のゲノム個別化医療の実装」の一環として行われ、大阪大学大学院医学系研究科バイオインフォマティクスイニシアティブの協力を得て行われました。

細胞内に存在しながら、独自のゲノムを持ち、生物の生存において重要な役割を担うミトコンドリアの謎に以前から興味がありました。本研究では、大規模なヒトゲノム情報を活用することで、日本人集団におけるミトコンドリアゲノムの特徴や配列の個人差とヒト形質との関わりを知ることができました。ミトコンドリアゲノムに含まれる遺伝子変異がどのような機能的な役割を担っているかは、まだわかっていない点が多く、さらに深まったミトコンドリアの謎を今後も追求していきたいと考えています。