肥満 はさまざまな病気の発症リスク因子であり、その原因は食べすぎや運動不足だけではなく、遺伝的な影響も大きいことが知られています。しかし、遺伝要因が体重の個人差をもたらす生物学的なメカニズムについては、十分に解明されていません。

今回、共同研究グループ はバイオバンク・ジャパン に参加した日本人約16万人の遺伝情報を用いてGWASを実施し、さらに欧米人約32万人で行われたGWASとのメタ解析 を行うことにより、体重に影響すると考えられる193のゲノム上の感受性領域を同定しました。このうち、112領域は初めて同定されたものです。また、組織特異的なエピゲノム情報 とGWASの統合解析により、過去に報告されていた脳の細胞に加えて、免疫細胞のリンパ球が体重調節において主要な役割を果たすことを示す複数の遺伝学的な証拠を見いだしました。さらに、GWASの結果を用いて、33の病気と体重の遺伝的な関わりを評価したところ、2型糖尿病や心血管病などの生活習慣病だけでなく、精神疾患、免疫・アレルギー疾患、骨関節疾患における遺伝要因と体重の個人差に関わる遺伝的因子との間に共通性があることを見いだしました。

本研究は、体重の個人差に影響する遺伝要因について、遺伝学的な知見だけでなく、体重と病気との関わりや、生物学的に関連する組織や細胞型など広範な視点から新しい知見を提供するものです。今後、体重に関わる幅広い科学分野での研究の発展に寄与するものと期待できます。

なお、本研究で利用したバイオバンク・ジャパンのサンプルの遺伝情報は、科学技術振興機構（JST）バイオサイエンスデータベースセンター（NBDC）を通じて公開されます （注1） 。これらのデータを世界中の研究者が利用可能になることで、さらなる研究成果につながると考えられます。

本研究成果は、国際科学雑誌『Nature genetics』に掲載されるのに先立ち、オンライン版（9月11日付け：日本時間9月12日）に掲載されました。

本研究は、日本医療研究開発機構の「オーダーメイド医療の実現プログラム」の支援のもと行われました。本研究で使用したサンプルは、「オーダーメイド医療の実現プログラム」、「東北メディカル・メガバンク計画 」、「多目的コホートに基づくがん予防など健康の維持・増進に役立つエビデンスの構築に関する研究（JPHC Study） 」において収集されたものです。

（注1）本研究で利用した東北メディカル・メガバンク機構のSNP情報は、同機構より制限公開されている

2017年2月21日東北メディカル・メガバンク機構プレスリリース「1万人分のSNPアレイ情報の分譲を開始」
http://www.megabank.tohoku.ac.jp/news/19784

肥満はさまざまな病気の発症リスク因子であり、肥満の予防は健康増進に大きな役割を果たします。一人一人の体重は遺伝要因と環境要因が複雑に絡み合って決まりますが、過去の双生児を用いた研究成果から、体重の個人差の原因の4割から6割程度は遺伝要因によると考えられています （注2） 。

これまでに、世界では最大約34万人を対象としたゲノムワイド関連解析（GWAS）が行われ、体重に影響すると考えられる100程度のゲノム上の感受性領域が同定されました （注3） 。しかし、過去の大規模な研究は欧米人が主な対象でした。2012年に本研究グループがアジア人を主な対象とした研究成果を報告しましたが （注4） 、比較的小規模なものに限られていました。ゲノム情報は集団によって異なるため、欧米人以外の集団による研究は新たな知見をもたらす可能性が高いと考えられています。

また、これまでに同定された体重に関する遺伝要因は、脳で機能する遺伝子に影響することが繰り返し示唆されてきました。一方、生物学的研究では、免疫系細胞や脂肪細胞による肥満への関与が報告されていました。しかし、過去に実施されたGWASの結果を用いた解析では、これらの細胞型と肥満との関わりは明らかになっていませんでした。

（注2）Peter M. Visscher et al. Five Years of GWAS Discovery. Am. J. Hum. Genet 90, 7-24 (2012).

（注3）Locke, A. E. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 518, 197–206(2015).

（注4）Okada, Y. et al. Common variants at CDKAL1 and KLF9 are associated with body mass index in east Asian populations. Nat. Genet. 44, 302–6 (2012).

共同研究グループはまず、バイオバンク・ジャパンに参加した日本人約16万人の遺伝情報を用いてGWASを行い、ゲノム上の体重に関わるマーカーを検索しました （図1） 。そして、GWASとは独立した日本人集団約1.5万人（東北メディカル・メガバンク計画のコホート調査、またはJPHC Studyに参加）の遺伝的変異情報を理研で測定し、体重への関連が示唆されたマーカーの再現性を評価しました。その結果、日本人の体重に影響すると考えられる85の感受性領域を同定しました。このうち51領域は今回初めて発見された領域です。

図1　本研究で実施した日本人集団のGWASのマンハッタンプロット
バイオバンク・ジャパンに参加した日本人約16万人の遺伝情報を用いて実施したGWASの結果。図では、横軸が染色体上の位置を示しており、縦軸にはSNPの関連の強さが示される。GWASの有意水準を超えた領域は、水色とピンクで色付けされており、水色は過去の研究で報告された領域、ピンクは今回のGWASで初めて有意な関連が観察された領域である。

さらに、約16万人の日本人で実施したGWASの結果と約32万人の欧米人で実施されたGWASの結果を、民族間での違いを考慮したメタ解析の手法であるMANTRA を用いて統合したところ、日本人と欧米人の体重に影響すると考えられる170の感受性領域を同定することに成功しました。このうち61領域は今回初めて発見されました。本研究は、現時点でアジア人を対象とした遺伝学研究において最大規模であり、欧米人の結果との統合により約48万人に由来するビッグデータの解析となりました。日本人単独での解析で同定された領域も含めると、体重に影響すると考えられるヒトゲノム上の193の遺伝的変異（感受性領域）が、本研究で明らかになりました。

次に、遺伝要因が日本人の体重の個人差にどの程度影響しているかを評価しました。今回同定された85の感受性領域だけでは、今回調べた日本人集団の体重の個人差の約3％を説明することができる程度です。しかし、今回検索を行った約600万カ所に及ぶ全ゲノムの一塩基多型（SNP） 情報を用いた解析により、最大で日本人集団の体重の個人差の約30％がSNPから説明可能であると推定されました。この結果から、現時点では同定可能な遺伝要因のうち約10％が解明されたと考えられます （図2） 。

図2　本研究の解析で説明できる体重の個人差に関する遺伝要因
①：過去の双生児を用いた研究成果から集団内の体重の個人差の原因の40～60%割程度は遺伝要因と考えられる。
②：本研究で検索を行った約600万カ所に及ぶ全ゲノムの一塩基多型（SNP）解析では最大で日本人集団の体重の個人差の約30％がSNPから説明可能であると推定された。
③：一方で今回同定した日本人の体重に影響する85の感受性領域だけでは、日本人集団の体重の個人差の約3％を説明することができる程度である。
②と③を勘案し、③は②の10%に相当することから、現時点では同定可能な遺伝要因のうち約10％が解析されたと考えられる。

また、バイオバンク・ジャパンのGWASと欧米人のGWASのどちらが、日本人の体重の個人差をより説明することが可能かを検証しました。この結果、過去に実施された約32万人の欧米人GWASよりも、今回実施した約16万人の日本人GWASの方が、日本人の体重の個人差を約1.8倍の精度で説明できることが分かりました。

続いて、同定された体重の個人差に関係する遺伝的変異（感受性領域）の生物学的役割を検討しました。体重のように誰にでもみられるような特徴の違いに関わる遺伝的変異は、タンパク質の性質そのものを変えたり産生できなくするといった生体へ強く影響する決定的な変異（タンパク質コード領域の変異）ではなく、タンパク質の量を少しだけ増減させるような変異（遺伝子調節領域 における変異）がほとんどであると考えられています。ゲノム配列はヒトの全細胞でほぼ同じですが、遺伝子調節領域は組織・細胞型ごとに異なるため、体重の個人差に関わる遺伝的変異は体重調節に関わる組織・細胞型の遺伝子調節領域に集中していると考えられます。GWASにより同定された遺伝的変異が集中している組織・細胞型がそのGWASが対象とする形質のメカニズムに関わる主要な組織・細胞型であることは、近年の統計学的解析で既に応用され有用であることが実証されています （注5 ， 注6） 。

まず、公共データベースのエピゲノム情報から推定された遺伝子調節領域について検討したところ、アクティブエンハンサー の組織・細胞型特異性が最も高いことが確認されました。その上で、体重の変動に関わる遺伝的変異は脳（中枢神経系）細胞のみならず、免疫系細胞や脂肪組織のアクティブエンハンサーに統計学的有意に集中していることを証明しました。このうち、免疫系細胞・脂肪組織に体重調節に関わる遺伝的変異が集積していることは初めて分かりました（ 図3 a）。

さらに詳しく解析すると、免疫系細胞の中でも特にBリンパ球 の遺伝子調節領域に遺伝的変異が集積していることが示されました（ 図3 b）。別の遺伝子調節領域のプロモーター を示すエピゲノム情報のヒストンH3リジン4トリメチル化（ヒストンH3の4番目のリジンをトリメチル化する）をマーカーとして用いた解析においても、同様にBリンパ球における遺伝子調節の個人差が体重の個人差に影響することが再現されました。また、バイオバンク・ジャパンで実施された血球数のGWASとの遺伝学的相関 を評価したところ、体重の個人差に影響する遺伝要因は、ヒト血液中のリンパ球数に影響を及ぼす遺伝要因と一部共通していることが統計学的に示されました。これらの結果から、体重の個人差に関わる遺伝要因の一部は、Bリンパ球内での遺伝子の発現量の調整と、リンパ球数の量的な調整に影響していると考えられます。

図3　アクティブエンハンサーを用いた体重の組織・細胞特異性解析
日本人と欧米人のGWASメタ解析の結果を用いて、強い関連が観察された遺伝的変異の組織特異的と考えられるアクティブエンハンサーへの集積を評価した。横軸は、多重検定を考慮した偽発見率（false discovery rate [FDR]）を示す。
a）64の組織・細胞種のアクティブエンハンサー情報を10のグループに統合した結果、免疫系、中枢神経系、脂肪組織で統計学的に有意な集積が認められた。
b）上段は、免疫系細胞について個別に評価を行った結果。下段は、中枢神経系組織を部位別に評価した解析の結果。免疫性細胞ではBリンパ球で、中枢神経系組織では海馬、下側頭葉、異質、帯状回、角回、背外側前頭前皮質で統計学的に有意な集積が認められた。

最後に、これまでに理研で実施した33の病気を対象にしたGWASと今回の体重のGWASの結果を用いて遺伝学的相関を評価し、生まれ持った太りやすさや痩せやすさが発症に影響する病気を検索しました。この結果、九つの病気が体重と遺伝的な相関があることが分かりました （図4） 。過去の研究で、2型糖尿病や心筋梗塞などの心血管病が体重と遺伝的な相関があることは報告されていましたが、骨や関節の病気（後縦靭帯骨化症、思春期特発性側弯（そくわん）症）、精神疾患（統合失調症）、免疫やアレルギーが関わる病気（関節リウマチ、気管支喘息）などの病気が、生まれ持った太りやすさや痩せやすさと関係していることも分かりました。

これらの結果から、痩せ型の人は遺伝的に関節リウマチ、思春期特発性側弯症、統合失調症を発症するリスクが高く、肥満の人は2型糖尿病や心血管疾患（脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症）だけでなく、気管支喘息や後縦靭帯骨化症の発症リスクが高いことが示唆されます。これまで体重と病気の関係は、疫学研究や臨床研究からも、本研究が示したものと類似の関係性が示唆されていましたが、関節リウマチや統合失調症における体重と病気の関係は不明でした。これらの知見は、将来的に病気の発症予防の対策に役立つ可能性があると考えられます。

図4　体重と病気の遺伝学的相関
バイオバンク・ジャパンで実施した体重のGWASを用いて33の病気との遺伝学的相関を評価したところ、九つの病気と統計学的に有意な相関があった。横軸は、rqという遺伝学的相関の強さを示しており、正の値（赤棒）は正の相関、すなわち生まれつき太りやすい人がかかりやすい病気、負の値（青棒）は負の相関、すなわち生まれつき痩せやすい人がかかりやすい病気であることを示している。

（注5) Trynka, G. et al. Chromatin marks identify critical cell types for fine mapping complex trait variants. Nat. Genet. 45, 124–30 (2013).

（注6) Finucane, H. K. et al. Partitioning heritability by functional annotation using genome-wide association summary statistics. Nat. Genet. 47, 1228–35 (2015).

本研究成果は、体重の個人差に影響する遺伝要因について、遺伝学的な知見だけでなく、体重と病気との関わりや、生物学的に関連する組織や細胞型など広範な視点から新しい知見を提供するものです。今後、体重に関わる幅広い科学分野での研究の発展に寄与するものと期待できます。なお、本研究で利用したバイオバンク・ジャパンのサンプルの遺伝情報は、科学技術振興機構（JST）バイオサイエンスデータベースセンター（NBDC）を通じて公開されます。これらのデータを世界中の研究者が利用可能になることで、さらなる研究成果につながると考えられます。

特に、免疫系細胞において、遺伝要因がどのような生物学的な機序で体重の違いに影響するかはほとんど分かっていません。今後“免疫細胞における遺伝子調節機構がどのようにして体重の個人差をもたらすのか”ということに着目した研究が進んでいくと考えられます。

＜タイトル＞
Genome-wide association study identifies 112 loci for body mass index in the Japanese population

＜著者名＞
Masato Akiyama, Yukinori Okada, Masahiro Kanai, Atsushi Takahashi, Yukihide Momozawa, Masashi Ikeda, Nakao Iwata, Shiro Ikegawa, Makoto Hirata, Koichi Matsuda, Motoki Iwasaki, Taiki Yamaji, Norie Sawada, Tsuyoshi Hachiya, Kozo Tanno, Atsushi Shimizu, Atsushi Hozawa, Naoko Minegishi, Shoichiro Tsugane, Masayuki Yamamoto, Michiaki Kubo and Yoichiro Kamatani.

＜雑誌＞
Nature genetics

＜DOI＞
10.1038/ng.3951