大阪大学大学院薬学研究科の中澤敬信特任准教授、東京大学大学院医学系研究科の狩野方伸教授、大阪大学大学院連合小児発達学研究科の橋本亮太准教授のグループは、細胞内タンパク質輸送を介したシナプス機能調節のメカニズムを発見し、細胞内のタンパク質輸送の異常が記憶・学習等の脳高次機能に障害を与えることを新たに見いだしました （図1） 。この発見は、脳機能の分子メカニズムの研究を行っている中澤特任准教授、狩野教授と、精神疾患に関する橋本准教授の研究の共同の成果として見いだされたものです。

精神疾患の発症の原因は未だ不明な点がほとんどであり、新たな治療薬の開発が緊急の課題である現状において、精神疾患と関連する脳高次機能異常の分子メカニズムを見いだしたことは、精神医学領域や基礎医学/薬学領域において極めて注目される成果です。今後、統合失調症等の精神疾患の新規創薬研究に発展することが期待されます。

なお、本研究成果は、国際的な学術雑誌「Nature Communications」の電子版に2月3日（水）（英国時間10時、日本時間19時）に掲載されました。

図1　ARHGAP33によるTrkBタンパク質のシナプス膜への輸送制御
ARHGAP33がないとTrkBがシナプスへ適切に輸送されず、シナプス機能の低下や脳高次機能の障害がおこる。

神経細胞間で信号を受け渡しするシナプスには、シナプスの構造を形成・維持するための分子群や信号を受け渡しするために必要な分子群が集積しており、それら分子群によってシナプスの機能は適切に調節されています。記憶・学習・情動・運動などの高次機能が正常に働くためには、シナプスの適切な形成やシナプスの機能調節、ひいては環境に適応した神経回路形成や神経回路機能の調節が重要であると言われています。

統合失調症といった精神疾患では、シナプス形成やシナプス機能の調節の異常が発症の原因の一つであると考えられています。これまでの研究で、シナプスの形を作り出す細胞骨格系のタンパク質、細胞同士をつないでシナプス形成に関与する細胞接着分子群、あるいはグルタミン酸やドーパミン 系分子といったシナプス伝達を調節する分子群の異常が精神疾患の発症と関連している可能性があることが明らかになりつつあります。しかし、精神疾患の病態は非常に複雑であり、発症の分子基盤は不明な点が多く残されています。

中澤特任准教授らは、これまでの研究から神経細胞に豊富に発現するARHGAP33分子 が、シナプス形成を制御していることを明らかにしてきました。しかし、ARHGAP33分子がどのようなメカニズムでシナプス形成やシナプス機能を調節しているかについては、わかっていませんでした。今回、基礎研究者と臨床研究者からなるグループによる共同研究にて、ARHGAP33分子が細胞内タンパク質輸送を介して神経シナプスの機能を制御することを明らかにし、ARHGAP33分子の欠損が脳高次機能異常を引き起こすことを見いだしました。また、細胞内タンパク質輸送の異常が統合失調症といった精神疾患の原因の一端である可能性があることも見いだしました。

脳に多く発現しているARHGAP33分子の機能を解析することを目的として、ARHGAP33分子欠損マウス を作製したところ、ARHGAP33欠損マウスでシナプス形成に異常があり （図2a） 、またシナプス電流の1つである微小興奮性シナプス後電流 の頻度が低く、またその大きさも小さいことから （図2b） 、シナプスの機能にも異常があることがわかりました。

また、欠損マウスの脳高次機能を調べたところ、記憶の一種である作業記憶 の障害 （図2c） や脳の情報処理と関連するプレパルス抑制 の異常が見いだされました （図2d） 。具体的には、マウスはY字型の3方向の通路があると、その通路を順番に入ることが多く（順番に入った場合成功とする）、直前に入った通路を記憶していると考えられています。しかし、ARHGAP33欠損マウスでは、順番に入る成功率が低く、直前に入った通路を記憶することができない可能性があることがわかりました。ところで、音を聞かせるとマウスはビクッとして驚いたような反応を示すのですが、直前に小さい音をあらかじめ与えておくと、その後に続く音に驚く反応が減ります。これは脳の情報処理能力が関与していると考えられています。ARHGAP33欠損マウスでは、音に驚く反応の減少量が少なく、脳の情報処理障害があることが示唆されました。

また、本研究ではARHGAP33がシナプス形成や記憶を制御する説明する分子メカニズムとして、神経細胞のゴルジ体に存在するARHGAP33分子が神経栄養因子受容体TrkB分子をシナプス部位への輸送に関与していることを見いだしました。神経栄養因子は適切なシナプス形成やシナプス機能に必須な因子です。ARHGAP33分子の欠損によりTrkBがシナプス部位に輸送されなくなり、シナプスの機能が低下し、ひいては脳高次機能に障害がでることが考えられます。

精神疾患の1つである統合失調症の患者でもシナプス形成異常、および作業記憶やプレパルス抑制の異常が観察されます。大阪大学医学部附属病院神経科・精神科の精神疾患のリサーチリソース・データベースを用いて、統合失調症とARHGAP33遺伝子との関連性を調べたところ、ARHGAP33遺伝子座に統合失調症と関連する一塩基多型 を同定し、ARHGAP33遺伝子が統合失調症と関連することを見いだしました。また、ARHGAP33遺伝子のリスク型を持つ患者では、左中側頭回、右内側前頭回、および右下側頭回の脳体積が小さいことを見いだしました（ 図3 は左中側頭回）。

図2　ARHGAP33欠損マウスの脳機能異常
a) 欠損マウスではシナプスを形成するスパインの密度が低下している。
b) 欠損マウスでは微小興奮性シナプス後電流の頻度の低下や振幅の減少が観察される。
c) 欠損マウスではY-maze試験における成功率が低下している。
d) 欠損マウスではプレパルス抑制に異常が観察される。

図3　ARHGAP33のリスク型を持つ患者の左中側頭回の脳体積が小さい（MRI画像）

精神疾患の1つである統合失調症は約100人に1人が発症する精神障害です。思春期青年期の発症が多く、幻覚・妄想などの陽性症状、意欲低下・感情鈍麻などの陰性症状、認知機能障害等が認められ、多くは慢性・再発性の経過をたどり、社会機能の障害をきたします。

現存する治療薬を用いても充分に治療されない患者も多く、また治療薬の副作用も大きな問題となっており、新たな分子メカニズムに基づく創薬の必要性が指摘されていました。しかし、統合失調症では、神経回路機能の異常が指摘されていますが、詳しい分子メカニズムは不明な点が多く残されています。

本研究成果により、細胞内タンパク質輸送機構の障害が、記憶といった脳高次機能に障害を与えることが示されました。今後、細胞内のタンパク質輸送機構の障害という分子レベルの変化が精神疾患につながるメカニズムを明らかにするためには、神経回路レベルの研究が重要になりますが、本研究により細胞内タンパク質輸送機構の障害が統合失調症のリスクとなる可能性があることが明らかになったことから、細胞内のタンパク質輸送を標的とした統合失調症の新規の創薬への道が開けたといえます。統合失調症の既存の治療薬はドーパミン系を標的としているものが多数であり、副作用が問題となっています。将来的に細胞内のタンパク質輸送を標的とした治療薬が開発されれば、従来の治療薬では充分に治療されなかった患者や、副作用に苦しんでいた患者の新たな治療法が見いだされることが想定され、患者の社会機能が改善し、多数の入院患者が退院し、家庭での役割を果たすことができるようになったり、労働に従事することができるようになることが期待されます。

中澤特任准教授、狩野教授はそれぞれ大阪大学大学院薬学研究科附属創薬センター、東京大学大学院医学系研究科神経生理学分野において、脳高次機能制御の分子メカニズム研究やその破綻による精神疾患発症の分子メカニズム研究に従事しています。一方、橋本准教授は、大阪大学医学部附属病院神経科・精神科において、統合失調症専門外来を行い、受診する統合失調症患者に認知機能検査、脳神経画像検査、神経生理学的検査など詳細な評価を行ってその診断と治療に従事しています。

大阪大学大学院薬学研究科・神経薬理学分野（橋本均教授）、附属創薬センター（中澤特任准教授）からなるマウス脳表現型センター、精神神経疾患iPSセンター、および大阪大学医学部附属病院神経科・精神科（橋本亮太准教授）にて、今までに集積してきた日本随一の精神疾患のリサーチリソース・データベース「ヒト脳表現型コンソーシアム」（詳細な脳機能データの付随する血液サンプル（ゲノムサンプル、血漿、RNA、不死化リンパ芽球）を2000例以上集めております。）は、Brain Phenotype HUB (BPHUB)を形成し、緊密に連携することにより、精神疾患の克服に向けたトランスレーショナル研究 をを推進しています （下図） 。

論文掲載先（Nature Communications）
http://www.nature.com/ncomms/2016/160203/ncomms10594/full/ncomms10594.html

大阪大学大学院薬学研究科 神経薬理学分野 HP
http://molpharm.umin.jp/