大阪大学微生物病研究所の伊東瑛美さん（医学系研究科博士課程）、山﨑晶教授(免疫学フロンティア研究センター、感染症総合教育研究拠点、ワクチン開発拠点先端モダリティ・DDS 研究センター兼任)らの研究グループは、免疫細胞が自己由来の胆汁酸化合物を認識することを明らかにしました。

MAIT細胞は、ヒトにおいて最も多いT細胞サブセットであり、様々な疾患への関与が報告されています。MAIT細胞はタンパク質を認識する「通常」T細胞とは異なり、細菌由来のビタミン代謝物を抗原として認識し活性化します。一般にT細胞は、細菌など非自己の構成成分に強く反応する一方で、自己の構成成分（自己抗原）を「弱く」認識することで外敵を見分けることが可能になると考えられていますが、MAIT細胞の自己抗原は不明でした。

今回、研究グループは、胆汁酸化合物である硫酸化胆汁酸Cholic acid 7-sulfate (CA7S)をMAIT細胞の初めての自己抗原として同定しました（図1）。CA7Sは免疫系を強く活性化するのではなく、むしろ分化や維持、組織修復に働くことが明らかとなりました。CA7Sを利用してMAIT細胞の機能を制御できれば、免疫疾患の治療薬としての可能性が期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「Science Immunology」に、1月26日（金）午後4時（日本時間）に公開されました。

図1. 既知抗原と本研究で発見した新規抗原の構造と機能の差異

MAIT細胞は自然免疫型T細胞のひとつで、自然免疫と獲得免疫の中間的な役割を果たし、両者の橋渡しを担う細胞集団です。病原体特有の代謝物を、インバリアントT細胞受容体で認識することで迅速な免疫応答を可能にしています。しかしながら、無菌マウスでもMAIT細胞が存在することから、内在性の自己抗原があることが示唆されていましたが、その実体は長年不明でした。

研究グループでは、カラムクロマトグラフィーを用いた分離・分取手法と鋭敏なレポーター細胞を組み合わせた独自のスクリーニングシステム（図2）により、MAIT細胞を活性化させる画分をマウス臓器から検出しました。質量分析、NMR解析を用いた構造解析により、この活性画分には硫酸化胆汁酸CA7Sが含まれることが判明しました。

図2. MAIT細胞の新規抗原探索プラットフォーム

実際に合成CA7Sは、MAIT細胞を活性化させたことから、CA7SがMAIT細胞の初めての自己抗原であることが判明しました（図3）。

図3. MAIT細胞の新規自己抗原としての硫酸化胆汁酸CA7S

CA7Sは、硫酸化転移酵素Sulfotransferase 2a (Sult2a)によってコール酸から生合成されます。そこで、この酵素を欠損させたSult2a欠損マウスを作製しました。このマウスでは、胸腺中のMAIT細胞が顕著に減少していたことから、CA7SがMAIT細胞の分化に重要であることが示唆されました（図4）。胆汁酸の硫酸抱合はこれまで、胆汁酸が持つ両親媒性膜毒性を中和して排泄を促す、いわば「廃棄物処理」の過程と考えられており、積極的な役割は想定されていませんでした。捨てられるべき対象を再利用して免疫細胞系譜の分化・維持に活用する生体の巧妙な仕組みが明らかとなりました。

図4. 自己抗原CA7SのないマウスにおいてMAIT細胞の分化が劇的に障害された

また、CA7Sは、マウスのみならずヒトでも機能することがわかりました。ヒト末梢血中のMAIT細胞をCA7Sで刺激したところ、増殖を誘導することなく生存延長を誘導しました。この性質は病原体由来の抗原（5-OP-RU）とは全く異なるものでした。さらにCA7Sは、炎症性遺伝子よりもむしろ恒常性維持に関わる遺伝子群を誘導することが判明しました（図5）。すなわち、胆汁酸の排泄体は、末梢組織においては、MAIT細胞の生存・維持を司ることが明らかとなりました。

図5. 自己抗原CA7SはMAIT細胞の恒常性維持に寄与する

本研究成果により、さまざまな波及効果が期待されます。生物学的には、胆汁酸代謝物によるT細胞分化の制御機構や、免疫系による新たな組織修復応答を明らかにできる可能性があります。医学的には、CA7Sは自己免疫疾患のバイオマーカーとして有望であるとともに、CA7S及びその誘導体はMAIT細胞の異常活性化に伴う自己免疫疾患の治療への応用が期待されます。