大阪大学大学院歯学研究科の住友倫子 講師、川端重忠 教授、鹿児島大学大学院医歯学総合研究科の中田匡宣 教授、金沢大学新学術創成研究機構の岡本成史 教授らの研究グループは、インフルエンザウイルス感染が細菌性肺炎を誘発するメカニズムを明らかにしました。

これまでインフルエンザウイルスに感染すると細菌性肺炎を合併しやすくなることはわかっていましたが、詳細な発症機構は解明されていませんでした。

今回、住友 講師らの研究グループは、ウイルスと細菌に重複感染したマウスモデルを利用し、インフルエンザウイルスに感染した気道上皮細胞の表層ではGP96という分子シャペロンが出現し、肺炎球菌などの細菌が肺に定着しやすくなることにより重症肺炎が発症することを解明しました（図１）。GP96を創薬ターゲットにすることにより、薬剤耐性ウイルス株や薬剤耐性菌の出現が問題となっている抗ウイルス薬や抗菌薬に代わる新たな治療法の開発が期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「mBio」に、6月2日（水）（日本時間）に公開されました。

図1．インフルエンザに合併する細菌性肺炎の発症メカニズム インフルエンザウイルスが上気道に感染すると、分子シャペロンであるGP96が細胞表層に誘導される。同時に、GP96のシャペロン機能によりインテグリンの細胞表層での発現量が増加する（STEP1の①）。肺炎球菌は、菌体表層に発現するAliAおよびAliBを介して、細胞表層のGP96やインテグリンに結合し、上気道に定着する（STEP1の②）。その後、上気道への細菌の定着が契機となり、下気道でのGP96の発現量が増加することにより、ウイルスと細菌が下気道に伝播する（STEP2の①、②）。下気道に到達したウイルスと細菌により、肺組織に過剰な炎症応答や出血などが惹き起こされ、重症肺炎の病態が形成される（STEP2の③）。

インフルエンザは冬期に流行するウイルス感染症であり、日本国内だけでも年間1,000万人が罹患し、約1万人が重症肺炎により死亡します。肺炎が重症化する理由の一つとして、鼻咽腔に定着する肺炎球菌による細菌性肺炎の合併が挙げられます。しかし、ウイルス感染が細菌感染を助長させる詳細なメカニズムは解明されていませんでした。

住友講師らの研究グループは、インフルエンザウイルスと肺炎球菌に重複感染したマウスの気道組織では、小胞体（ER）に局在する分子シャペロンであるGP96がウイルス感染に伴い気道上皮の表層での発現が誘導され、細菌の肺への定着が促進されることを発見しました。また、インフルエンザウイルスが感染した細胞では、GP96のシャペロン機能により、インテグリンという細菌の定着を促進させるタンパク質の細胞表層での発現量が増加することも証明されました。肺炎の発症は、GP96抑制剤を経気道投与することにより抑制されたことから、GP96は肺炎の増悪因子であるとともに、有効な治療標的であることが明らかになりました（図１）。

さらに、ウイルスが感染した気道上皮細胞では、細菌の定着が促進されるだけでなく、Snail1という転写因子の発現が上昇することにより、上皮バリアの機能が破綻し、肺炎が重症化することも分かりました。

本研究成果により、ウイルス感染により誘導されるGP96が有望な肺炎の治療標的であることが示されました。GP96は感染初期に誘導されるストレス応答性のタンパク質であるため、インフルエンザだけでなく、幅広いウイルスや細菌種を原因とする肺炎の発症を制御できる可能性があると期待されます。

本研究成果は、2021年6月2日（水）（日本時間）に米国科学誌「mBio」（オンライン）に掲載されました。

タイトル：“GP96 drives exacerbation of secondary bacterial pneumonia following influenza A virus infection”
著者名：Tomoko Sumitomo, Masanobu Nakata, Satoshi Nagase, Yuki Takahara, Mariko Honda-Ogawa, Yasushi Mori, Yukako Akamatsu, Masaya Yamaguchi, Shigefumi Okamoto, and Shigetada Kawabata.

なお、本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）感染症研究革新イニシアティブ（J-PRIDE）と新興･再興感染症研究基盤創生事業（多分野融合研究領域）の支援を受けて行われました。