大阪大学産業科学研究所の笹井宏明教授、近藤健特任助教・鷲尾隆教授らの研究グループは、フロー合成法を用いた有機分子触媒 によるエナンチオ選択 的なドミノ反応 の開発に成功しました。この反応は、レアメタルフリーのアミノ酸から調製される触媒を用いることで、わずか30秒で、複数の不斉中心 を有する複素環化合物 が原子効率100%（廃棄物ゼロ）で得られます。

これまで反応開発の現場では、研究者らによる網羅的なスクリーニングや試行錯誤が必要とされ、膨大な時間やコストがかかることから迅速な最適化手法の開発が強く望まれていました。特にフロー合成法を用いる際には、流速、管径、管長等、最適化すべき要素が増えるため、フロー合成法で複雑な化合物を合成する「精密フロー合成法」は困難とされていました。

今回、大阪大学産業科学研究所の研究グループは、機械学習法の1つであるガウス過程回帰法 を新規反応開発の反応条件探索に活用することで、従来法に比べ大幅に少ない実験数で精密フロー合成法の条件最適化に成功しました （図1） 。この研究は、世界初の機械学習法を活用した精密フロー合成法および有機分子触媒による不斉反応プロセスです。この研究により、ファインケミカル類の開発研究の効率化が期待されます。本研究成果は、2019年12月9日英国王立化学会Chemical Communications誌に掲載されました。

図1　有機分子触媒と機械学習法を活用する新規ドミノ反応の開発

原料をポンプによってマイクロミキサーに注入し、カラム内にて有機反応を行うフロー合成法は、反応効率が高く、省エネルギー・省廃棄物なオンデマンド次世代合成法として注目を集めており、実際、バッチ合成法（フラスコ等の反応容器を使用する従来法）をフロー合成法へと置き換えるという流れが世界的にも加速しています。方、有機分子触媒は、金属を用いない環境にやさしい触媒として21世紀に入り、飛躍的に発展しました。このように合成手法や触媒は大きく発展したにもかかわらず、未だ反応の最適化においては化学者が試行錯誤を行い、労力をかけて反応条件の精査を行う必要があり、特に高機能性なファインケミカル類（医薬品原料）の合成には、膨大な時間やコストをかけて反応条件の最適化を行う必要がありました。

笹井教授らの研究グループでは、有機分子触媒を用いて複雑な分子を選択的に構築する手法を、鷲尾教授らの研究グループでは、コンピューターによるデータ解析手法を開発・研究しています。両グループの研究成果を活用・融合することで、精密フロー合成法の条件探索を効率化できると考え共同研究を行った結果、ガウス過程回帰法をフロー反応開発に活用することで、迅速に最適な化学反応条件を導き出すことに成功し、有用な複素環式化合物の選択的かつ効率的な不斉合成手法の開発に成功しました （図2） 。

図2　AI活用による精密フロー法の開発

基礎分野であっても生産性効率化へのAI活用実験は、我が国の人口減少や研究予算削減下において持続的に社会が発展していくためには必須です。機械学習の活用で、有機合成反応開発が抱える問題の1つである「反応条件の最適化」のプロセスを大幅に効率化できたことにより、今後研究者はAIには不可能なよりクリエイティブな活動に時間を費やすことが可能となります。今回開発した条件探索手法は有機化学に限らず、高分子化学や無機化学など条件探索実験を必要とする多様なものづくり研究・産業分野に適用可能です。

本研究成果は、2019年12月9日英国王立化学会Chemical Communications誌に掲載されました。

論文名：Exploration of flow reaction conditions using machinelearning for enantioselective organocatalyzed Rauhut–Currier and [3+2] annulation sequence
著者名：Masaru Kondo, H. D. P. Wathsala, Makoto Sako, Yutaro Hanatani, Kazunori Ishikawa, Satoshi Hara, Takayuki Takaai, Takashi Washio, Shinobu Takizawa and Hiroaki Sasai
掲載誌： Chem. Commun. 2020, 56, 1259-1262
DOI：10.1039/C9CC08526B

なお、本研究の一部は、日本学術振興会科研費（JP18K14220, JP18K14221, JP16K08163, JP18H04412, JP18KK0154）、科学技術振興機構CREST(JPMJCR1666)、池谷科学振興財団研究助成(0311010-A)の助成を受けたものです。

近年、機械学習を有機合成化学に導入する試みが世界的に行われています。しかし、ほとんどの例が膨大な学習データや複雑なアルゴリズムを必要とし、実用的な手法であるとは言い難いものでした。今回、最少の実験データとシンプルな機械学習法を用いることで、迅速かつ実用的な反応条件探索手法を開発することに成功しました。