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気まぐれな「細胞」を安定的につくり、安価で患者に届けるには?

コトづくりで再生医療技術の産業化へ。

工学研究科・教授・紀ノ岡正博

iPS細胞(人工多能性幹細胞)などからつくった目の網膜や心臓の筋肉、神経などを移植して、損なわれた機能の回復を図る「再生医療」が急速に進展している。これまで根治するのは無理とされてきた難病の治療に道をひらくものとして世界中で開発競争が繰り広げられている。だが「生きもの」である細胞を用いた治療には、既存の医薬品によるのとは異質の難しさがある。一つは化学物質の製造とは違った、細胞製造の不安定さである。再生医療の普及には高品質の細胞を安価に、そして安定して供給できる産業化が欠かせない。しかし、まだ社会には大量に細胞製造を行う技術も、それを正しく扱える人もルールも不足している。大阪大学大学院工学研究科の紀ノ岡正博教授(生命先端工学)は「工学的視点に基づいた、細胞製造に最適なシステム」を構築することで医師たちを支えることを目指している。キーワードはモノづくり、ヒトづくり、ルールづくりを統合した「コトづくり」だ。


「神の手」から「機械の手」に

阪大吹田キャンパス産学共創A棟内にある研究室。中央に据えられた作業モジュール内ではロボットアームがシャーレとピペットを器用に動かし、細胞に栄養分を与えるための培地交換を黙々と続けている。その周りには培地交換を終えた細胞を一定の環境下で培養させるインキュベータモジュールや、細胞や試薬を人間の手で出し入れするための搬入モジュールが数台ずつ並ぶ。各モジュールは無菌状態を保ったまま連結・切り離しができ、心臓部である作業モジュールが一つの細胞株で作業を終えれば、すぐに次の細胞株に取り掛かれるよう工夫されている。作業モジュールの稼働率を高めれば、コストを下げることができる。おもちゃのブロックのように各モジュールを繋ぐ構造が、フレキシブルな工程変更を可能にしているのだ。
紀ノ岡教授は「これまで細胞培養といえば、熟練したエキスパートが『神の手』のような名人技で行うイメージが強かった。しかし、それでは大量の細胞を安定して培養できません。再生医療技術を産業として育てるには『神の手』を『機械の手』で置き換え、一連のプロセスを最適化したシステムとして構築していくことが欠かせません。私たちはこれを『細胞製造性』と呼んでいるんです」と説明する。
だが「神の手」を「機械の手」に置き換えると言っても、ことはそう簡単ではない。
人間は日本舞踊のようにゆっくりとなめらかな動きはできるが、長時間手を静止させることはできない。それとは反対にロボットは同じ作業を繰り返したり、アームを長時間静止させることは得意だが、なめらかな動きは苦手だ。
「細胞は衝撃に弱く、ちょっとした振動でダメージを受けてしまう。そこで細胞培養のエキスパートの動きを加速度センサーを使って解析し、それをロボットアームにまねさせました。初めのころはジェットコースター並みの加速度。これでは細胞はたまりません。徐々にプログラムを改良し、なめらかな動きを実現しました」
理化学研究所が2014年にiPS細胞からつくった網膜細胞を難病の患者さんに移植した際の費用は約1億円だった。今の装置ならば約250人分の網膜細胞が約4カ月で自動培養でき、費用はざっと半分、製造工程に限ればコストは約10分の1に抑えられるという。

生物学と工学との橋渡しを

デリケートな作業の必要性に加え、細胞には従来の医薬品にはない気まぐれさがある。それを手なずけ、品質を保つ難しさを紀ノ岡教授は子育てに例える。
「子供って、言葉のかけかたで良くなったり、だめになったりしますよね。しかも、何か言ってその場ですぐ反応してくれればいいけれど、内面に積み重なったものが1か月後に爆発したりする。細胞も同じで、何か薬を入れても1日後とか1月後にようやく効果が表れる<遅発性>があります。生きている(代謝している)ので、時間とともに細胞を構成する要素が変わっていく<時間依存性>もある。また今の技術では細胞の状態をリアルタイムで測ることができず、後になって初めて分かる<遅延性>もあります。普通の化学製品なら、原料の品質を一定にし、工程をきちんとコントロールすれば済む。しかし、細胞製造では製品が生きものであるがゆえの、想定外の品質のばらつきが生じる。これを私たちは<内なる乱れ>と呼んでいます」
細胞製造は数カ月と長期に及ぶことが多く、<内なる乱れ>が累積しやすい。こうした不確定要素を考慮しながら、安定した品質の細胞を製造するためには、生物学的側面と工学的側面の双方を理解したうえで、それらの橋渡しとなる製造工程をデザインする必要があるのだ。
さらに再生医療分野の研究の急速な進歩により、細胞製造に求められる水準も高度化していく。
初めは細胞そのものの培養だったものが、細胞をシート状に加工したり、それを何層にも重ね合わせたものの製造が要請されるようになった。さらにはオルガノイド(ミニ臓器)や臓器そのものの製造も現実のものとなりつつある。
要請に応えるには、細胞が三次元構造を持つ組織のなかでどう動くか。例えば細胞シートのなかで血管がどう形成されていくか、などの定量解析が重要になる。研究グループでは、こうしたプロセスをコンピュータで再現できる三次元培養シミュレータなどの開発にも取り組んでいる。

ヒト、モノ、ルールの「コトづくり」

2020年1月中旬のある日、阪大吹田キャンパスの一室に20数人の社会人が集まった。工学研究科が2016年に設置した連携型融合研究組織「細胞製造コトづくり拠点」による「コトづくり講座」が開かれていた。製薬、医療機器、化学、光学機械、プラントメーカーなど多種多様な企業23社から技術者が集まり、紀ノ岡教授や専任講師を囲みディスカッションを繰り広げる。講座は月1回のペースで1年半、計15回が基本。「医薬品製造と細胞製造の違い」「無菌環境の管理」「国際標準化戦略」など、あらかじめ与えられたテーマについて受講者が考察した結果を報告し、教授らも交えて質疑応答するのが原則だ。この日は大手物流会社の社員が壇上に立ち、細胞の分離や精製、梱包、保管などの工程について報告。「分注後の細胞生存率や、解凍してからの細胞回復率には時間が大きく影響する。ロットのサイズを決める上で、こうした時間依存性を考慮することが重要だ」などと説明した。

こうした議論の場を設けた狙いを、紀ノ岡教授は次のように明かす。
「再生医療技術の産業化にはまだ教科書が存在しません。受講者は1社につき1人だけとし、15回全講座を同じ人が参加します。会社の垣根を越え、横ぐしを通すためです。受講者は新しく教科書をつくるつもりで、いろんな立場の人たちと議論を重ねてほしい。ここで議論したことを会社に戻り、積極的に伝えてほしい。議論を通じて考えることで、細胞製造に対するセンスが磨けるのです」
医療に直結する細胞製造には新たな規制やルールづくりが避けて通れない。その際には拠点で培われた、思いを共有する人びとのネットワークが力を発揮する。
コアとなる細胞製造の技術を開発するモノづくり、規制への対応や国際標準化に向けた環境を整えるルールづくり、全体の流れを理解し細胞製造のセンスを持った産業人を養成するヒトづくり。それらを統合した、産・官・学三位一体の「コトづくり」こそが、再生医療を進めるカギになる。

紀ノ岡教授にとって研究とは

0から1を作り出すクリエイターと、1を100にするディベロッパー、100を維持するキーパーがいるとしたら、自分は、クリエイターとディベロッパーの間の立ち位置だと思っている。料理に例えるなら、自分はシェフで、素材から料理をつくり、さらにレシピを公開する人だと考えている。

●紀ノ岡 正博(きのおか まさひろ)
大阪大学大学院工学研究科 教授
1989年 大阪大学基礎工学部卒業、91年同学基礎工学研究科博士後期課程 退学、同年大阪大学基礎工学部 助手、96年 大阪大学 工学博士取得、2000年大阪大学大学院基礎工学研究科 講師、03年 助教授、09年から現職。
この間、1996年10月10日から1年間、スイス連邦工科大学(ETH)チューリッヒ校化学工学科にて客員研究員。

(2020年1月取材)