大阪大学大学院医学系研究科の小嶋崇史さん（遺伝統計学 博士課程/東北大学大学院医学系研究科AIフロンティア新医療創生分野 特別研究学生/理化学研究所生命医科学研究センター システム遺伝学チーム 研修生/理化学研究所革新知能統合研究センター遺伝統計学チーム 研修生）、岡田随象教授（遺伝統計学/東京大学大学院医学系研究科 遺伝情報学 教授/理化学研究所生命医科学研究センター システム遺伝学チーム チームリーダー）、東京大学大学院医学系研究科の山内敏正教授、門脇孝東京大学名誉教授、東北大学東北メディカル・メガバンク機構の田宮元教授(理化学研究所革新知能統合研究センター遺伝統計学チーム チームリーダー)らの共同研究グループは、体格指数（BMI）を使用することで2型糖尿病の遺伝的リスク予測精度が向上することを発見しました（図1）。さらに、集団間の遺伝的な違いを補正できる機械学習手法を組み合わせることで、欧米人集団の豊富なゲノム情報を活用して、日本人集団に対する予測精度のさらなる向上を実現しました。 また、ゲノム解析により、2型糖尿病になりやすい遺伝的体質に関わるメカニズムを明らかにしました。

ゲノム全体の遺伝子変異から算出した2型糖尿病のポリジェニック・リスク・スコア（polygenic risk score；PRS）は、発症予測や予防に役立つ手段として臨床応用が期待されています。しかし、2型糖尿病が不均一な疾患であることや、ゲノム情報が多く集積している欧米人集団との遺伝的な違いによって、本邦における将来的なゲノム医療の質が低くなることが危惧されています。今回の研究成果は、2型糖尿病の遺伝的リスク予測制度を向上するとともに、将来的に、糖尿病予防や合併症予防といった個別化医療へ貢献することが期待されます。

この成果は、2024年6月11日（火）18時（日本時間）に米国科学雑誌Nature Geneticsにオンライン掲載されました。

図1. 本研究の概要

２型糖尿病は失明・神経障害・腎不全・脳卒中・心筋梗塞など、多くの合併症を起こす重大な病気であり、日本国内で1000万人以上の患者がいると言われています。２型糖尿病の発症には、加齢・肥満などの「環境因子」の他に、各個人の「遺伝因子」も重要であることが知られています。

近年、数百の遺伝的変異が2型糖尿病のかかりやすさに影響することが、ゲノムワイド関連解析（Genome-Wide Association Study；GWAS）によって分かってきました。これらの遺伝子変異を積算することで算出されるポリジェニック・リスク・スコア（PRS）は、2型糖尿病にかかりやすい遺伝的体質を反映します。そのためPRSは個々人の遺伝的体質に合わせて、糖尿病の発症や合併症を防止する個別化医療の有効な手段として期待されています。

しかし、日本で2型糖尿病PRS予測を臨床応用するためには、予測精度を低下させる2つの重大な問題を解決する必要があると考えられています。第一に、2型糖尿病がBMI分布や遺伝性の異なるいくつかのサブタイプが集まった不均一な病気であり、遺伝率の低いサブタイプが予測を低下させる懸念があることです。第二に、ゲノム情報が多く蓄積されている欧米人集団と、比較的ゲノム情報が少ない日本人集団との間で、遺伝的な違いがあることです。これは、欧米人集団に比べて、将来的に日本のゲノム医療の質が劣ることになる「国際間の健康格差」として指摘されています。

これらの問題に対して、本研究グループは遺伝的に予測したい対象集団をBMIが高い群/低い群といったように層別化することで、予測精度がどのように変化するのか調べました。さらに、このBMI層別化に加えて、集団間の遺伝的な違いを調整する機械学習手法を組み合わせることで、日本人集団における予測の向上を目指しました(図2)。

図2. 各バイオバンクと予測手法の組み合わせ

まず、本研究グループは、対象集団をBMIが高い群/低い群といったように層別化することで、2型糖尿病患者のサブタイプを疑似的に分け、PRS予測がどのように変わるのかを調べました。バイオバンク・ジャパン（BBJ）および英国のUKバイオバンク（UKBB）の参加者である2型糖尿病患者55,284人と非糖尿病群140,484人で構成されるゲノムデータセットでBMI層別化による影響を評価しました。

その結果、糖尿病の発症しやすさを反映するPRSの予測精度は、BMI低値群で高精度であることを発見しました。また、予測対象集団のBMI層別化は予測精度を高める一方で、学習データではサンプル数の多さが予測精度を高めるという性質も明らかになりました。PRSは遺伝率との関わりが深いため、BMIが高い群/低い群それぞれで遺伝率を算出したところ、BMIが低い群において遺伝率が高く、これがPRS予測にも影響していることが分かりました。

どのような生物学的メカニズムでBMI低値群における糖尿病の遺伝的予測精度が高いのかを調べたところ、膵臓からのインスリン分泌不全に関わる遺伝子群が影響していることが分かりました。さらに、BMIが低い糖尿病患者では神経障害と網膜症の合併率が高く、適切な治療薬選択による合併症予防の重要性が示唆されました。これらの結果は重症インスリン欠乏型糖尿病(severe insulin-deficient diabetes；SIDD)という糖尿病サブタイプの特徴と類似しており、BMI低値群に遺伝性の高いSIDD患者が集中したことが遺伝的リスク予測を向上した一因と考えられます。

次に、BMI高値群/低値群といった層別化に加えて、集団間の遺伝的な違いを調整できる機械学習手法（PRS-CSx）を組み合わせることで日本人集団における予測精度の向上を目指しました。その結果、「BMI層別化による予測精度向上」と「PRS-CSxによる予測精度向上」の双方が相乗的に予測精度を高め、同一集団内のBMI非層別化予測と比較してBBJでは37.4％の予測精度向上を達成しました（図3）。この結果は、BBJとUKBBの学習データ統合による人数増加が予測を向上したことを示しており、今後のゲノム医療の発展にはゲノムコホートの参加人数の拡大が重要であると考えられます。

最後に、東北メディカル・メガバンク計画とBBJ 2次コホートの2型糖尿病患者17,236人と対照群41,860人を対象とした再現性検証においても、BMI25以下の集団では遺伝的予測精度が高い傾向が確認されました。これらの結果は、PRS予測のように多くのゲノム情報が必要な解析において、BBJ2次コホートのように既存コホートを拡張することや、東北メディカル・メガバンク計画とBBJのような国内の複数コホートが車の両輪のように協調しながら研究を前進させることの重要性を示しています。

図3. バイオバンク横断的なBMI層別化による2型糖尿病の予測精度の変化

本研究では、2型糖尿病の遺伝的リスク予測に関する問題を解決する糸口を示し、糖尿病になりやすい遺伝的体質に関わるメカニズムを明らかにしました。本研究の成果は、将来的に、日本の糖尿病・合併症予防に関する個別化医療、個別化予防の質を高めることに貢献すると期待されます。