大阪大学大学院理学研究科の中川拓郎准教授らの研究グループは、東京工業大学科学技術創成研究院の岩崎博史教授、情報・システム研究機構国立遺伝学研究所の仁木宏典教授、明星大学理工学部の香川亘教授との共同研究により、組換え酵素Rad52が反復配列を介した染色体異常を引き起こすことを明らかにしました。

これまで、ヒトなどでは相同組換え因子BRCA2 やRad51 が正常に機能しないと、染色体異常が起こり、細胞がガン化することが知られていました （図1） 。また、本研究で使用する分裂酵母 においても、Rad51遺伝子を破壊すると反復配列を「のりしろ」にした染色体異常が高頻度に起ることが知られていました。しかし、実際に、染色体異常が起きる分子メカニズムについては解明されていませんでした。

今回、中川拓郎准教授らの研究グループは、DNAアニーリング活性が低下した変異型酵素 （図2） を用いることで、組換え酵素Rad52が染色体異常を引き起こすことを明らかにしました （図1） 。染色体異常の誘導因子を同定したことで、今後、BRCA2などの遺伝子変異により生じる遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC） の治療薬の開発がより一層進むことが期待されます。

本研究成果は、Springer Nature社のオープンアクセス・ジャーナル「Communications Biology」に4月30日（木）18時（日本時間）に公開されました。

図1　Rad51によるDNA鎖交換を介した染色体の維持（左）とRad52によるDNAアニーリングを介した染色体異常（右）

染色体異常は発ガンの大きな要因であると考えられています。相同組換え因子BRCA2やRad51はDNA損傷の正確な修復に働きます。そのため、これらが機能しないと染色体異常が起こり、細胞がガン化することが知られていました。BRCA2遺伝子などに変異を持つ女性の約7割は80才までに乳がんを発症すると推定されています。こうした発ガンのリスクにも関わらず、これまで、染色体異常が起きる分子メカニズムは解明されていませんでした。

中川拓郎准教授らの研究グループは、組換え酵素Rad52が染色体異常を引き起こすこと明らかにしました。Rad52は多機能であるため、その役割を詳細に解析することが困難でした。そこで、DNAアニーリング活性が特異的に低下した変異型Rad52-R45Kを作成しました （図2） 。そして、分裂酵母を用いて染色体異常の発生頻度を定量測定しました。その結果、Rad52のDNAアニーリング活性がゲノム上の反復配列を「のりしろ」にした染色体異常の発生に必要であることを明らかにしました。更に、本研究により、Rad52による染色体異常は、通常、DNA複製装置によって抑⽌されていることが示唆されました。

興味深いことに、マウスではRad52を阻害すると発ガン率が低下することが知られています。また、ヒトのガン細胞ではRad52遺伝子のコピー数が増加している症例が報告されています。したがって、哺乳動物においても、Rad52は染色体異常を誘発する「がん遺伝子」として働くのではないかと考えられます。

図2　Rad52によるDNAアニーリング反応。
Rad52に比べてRad52-R45KはDNAアニーリング活性が低下している

これまで、染色体異常のメカニズムは解明されていなかった。今回、Rad52が染色体異常を誘発することが明らかになったことにより、遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）などの治療薬の開発がより一層進むことが期待されます。

本研究成果は、2020年4月30日（木）18時（日本時間）にSpringer Nature社のオープンアクセス・ジャーナル「Communications Biology」に掲載されました。
【タイトル】DNA replication machinery prevents Rad52-dependent single-strand annealing that leads to gross chromosomal rearrangements at centromeres
【著者名】Onaka AT, Su J, Katahira Y, Tang C, Zafar F, Aoki K, Kagawa W, Niki H, Iwasaki H, & Nakagawa T.
【DOI】 10.1038/s42003-020-0934-0

本研究は、日本学術振興会科学研究費補助金の基盤研究の一環として行われ、東京工業大学科学技術創成研究院 岩崎博史教授、情報・システム研究機構国立遺伝学研究所 仁木宏典教授、明星大学理工学部香川亘教授の協力を得て行われました。