大阪大学大学院理学研究科の高橋達郎助教、河添好孝博士後期課程3年、中川拓郎准教授、升方久夫教授、九州大学大学院理学研究院の釣本敏樹教授らの共同研究グループは、DNA 合成の誤りを修復し、変異やがんを防ぐ反応のメカニズムを明らかにしました。

細胞が増えるためには、DNAにコードされた遺伝情報をコピーする必要がありますが、このときコピーの誤りが生じることがあります。これを直さずにおくと、遺伝情報の変化（変異）が起こります。変異が溜まると正しいタンパク質が作れなくなり、正常な細胞が「がん細胞」に変化することが分かっています。

ミスマッチ修復は、このコピーの誤りを修復するための重要な機構です。DNAは二本の鎖からなっており、複製の際にはこれをほどいて一本にした後、それぞれを鋳型に新しい鎖を合成します。古い鎖には正しい情報が記録されており、誤りは新しい鎖に含まれます。ミスマッチ修復は、古い鎖と新しい鎖を見分け、誤りを含む新しい鎖だけを直しますが、その反応メカニズムの詳細は分かっていませんでした。

本研究では、アフリカツメガエルと呼ばれる両生類の卵をモデル系に使って試験管内でミスマッチ修復を再現し、DNA複製に必要なタンパク質の複製クランプ（PCNA） （図1） が新旧鎖を区別する情報を持つことを実験的に証明しました。さらに、ミスマッチ修復はPCNA がDNA から外されてしまうのを防止して鎖の情報を長時間保持 （図2） することを発見しました。

変異の蓄積はがんや遺伝病の原因となり、ヒトの健康を脅かします。一方で遺伝情報の変異には、正常な免疫応答や、生物の進化の原動力としても重要であるという正の面もあります。今後、ヒトにおける変異蓄積の原因解明や、進化を人為的に加速させての品種改良など、さまざまな側面で本研究成果の発展応用が期待されます。

本研究成果は、英科学誌「eLife」に、日本時間7月12日（火）22時にオンライン公開されました。

図1　DNA合成の向きとPCNAの役割
PCNAはリング型の分子で、DNAを取り囲んで結合する。PCNAのDNA合成酵素結合面は、赤矢印で示した新しいDNAの合成方向と一致する。合成の誤りは新しいDNA鎖に生じる。

図2　ミスマッチ修復機構による鎖情報の保持
ミスマッチ修復因子MutSαは、DNAに結合したPCNAと相互作用し、PCNAがDNAから外れることを防ぐ。

遺伝情報はデオキシリボ核酸（DNA）と呼ばれる化学物質に記録されています。DNAは二本の鎖からなっており、鎖の上に存在する「塩基」の並びによって、遺伝情報が記録されています。生物が増殖するためには、設計図であるDNAをコピー（複製）する必要があります。DNAをコピーする際には、二本の鎖をほどいて一本にし、それぞれの塩基とペアを作る塩基を新たに合成します。この過程で誤りが生じると、間違ったペア（ミスマッチ）が生じます （図1） 。ミスマッチを直せない場合、間違った情報がそのまま固定されてしまい、変異となります。

ミスマッチを直すためには、正しい情報を持つ古いDNA鎖と、誤って合成された新しいDNA鎖を区別する必要があります。鎖の新旧を区別するためには、コピーを取る過程の情報を得ることが必要です。DNA複製の際には、まずPCNAと呼ばれるリング型分子がDNAに装着されます。次にPCNAを足場にDNA合成酵素が結合し、新しいDNA鎖が合成されます。PCNAは役割終えると速やかにDNAから外されます。PCNAにはDNA合成酵素が結合する面があり （図1） 、この面を見分けることで、古い鎖と新しい鎖の情報を得ることができると予想されます。PCNAが新旧鎖の情報をミスマッチ修復に伝える分子であるという仮説はこれまで提唱されていましたが、その証明はありませんでした。またPCNAはDNA合成が終わるとすぐDNAから外されてしまうため、PCNAが新旧鎖の情報を持つとしても、どのようにしてそれをミスマッチ修復に伝えることができるのかは謎でした。

ミスマッチ修復の機能が損なわれることによってがんが生じることはよく知られています。一方で、変異の蓄積が生物にとって有用となる場合もあります。変異は進化の原動力として重要であり、特に品種改良などの際には変異が多数入ることが有用です。本研究は、ミスマッチ修復の原理の解明を通して、がんや免疫システムに関わる変異蓄積の原因解明や、進化速度の調節による品種改良などの応用にも貢献すると期待されます。

本研究成果は、日本時間7月12日（火 ）22時に、英科学誌「eLife」（オンライン） に掲載されます。

タイトル：MutSα maintains the mismatch repair capability by inhibiting PCNA unloading
著者：Yoshitaka Kawasoe ¹ , Toshiki Tsurimoto ² , Takuro Nakagawa ¹ , Hisao Masukata ¹ , Tatsuro S. Takahashi ¹
1 大阪大学大学院理学研究科, 2 九州大学大学院理学研究院
DOI： http://dx.doi.org/10.7554/eLife.15155

なお、本研究は、科学研究費助成事業、公益財団法人上原記念生命科学財団、内藤記念科学振興財団、稲森財団からの研究費支援を受けて行われました。