大阪大学微生物病研究所の栁谷稜特任助教（常勤）、幸谷愛教授らの研究グループは、トランスフェリン受容体阻害抗体PPMX-T003のアグレッシブNK細胞白血病 (以下ANKL) に対する治療効果の発現には、白血病細胞がLAT1というアミノ酸輸送体を発現して大量のアミノ酸を細胞内に取り込む必要があることを世界で初めて明らかにしました。

ANKLは日本を含めた東アジアの若年に多い希少血液がんで、平均生存期間は2か月未満と極めて予後の悪い疾患です。これまでに幸谷教授らの研究グループはANKLがん細胞が肝臓内でトランスフェリンと呼ばれる鉄輸送タンパクに依存して増殖すること、またトランスフェリンの取り込みを阻害する抗体であるPPMX-T003が肝臓内のANKL細胞に極めて強い治療効果を示すことを発見し、現在日本においてANKL患者を対象としたPPMX-T003の医師主導治験を主導しています。しかし、PPMX-T003が肝臓内のANKLがん細胞で極めて強い治療効果を発揮する理由については明らかとなっていませんでした。

今回、幸谷教授らの研究グループは、PPMX-T003がその治療効果が発揮するためには、細胞外からLAT1と呼ばれるアミノ酸トランスポーターを介して細胞内へアミノ酸を取り込む必要があること見出しました。肝臓は特にアミノ酸が豊富に存在する器官であり、LAT1により豊富なアミノ酸が細胞内に取り込まれることが、肝臓内で顕著にPPMX-T003の治療効果が発揮される理由であることを示しました。本研究より、LAT1がPPMX-T003の治療効果を予測するためのマーカー (サロゲートマーカー) になることが期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「Leukemia」に、6月24日（月）に公開されました。

図. LAT1の機能を阻害すると、PPMX-T003の肝臓内ANKL細胞への治療効果が減弱する (矢印：ANKL細胞に由来する発光)

アグレッシブNK細胞白血病は日本を含めた東アジア圏の若年成人に好発する難治性血液がんで、生存期間の中央値は2か月未満と極めて不良な生命予後を辿ります。患者数が少ないことから治療法の開発が進んでおらず、現在までにANKLに対して有効性が見出されている薬剤はL-アスパラギナーゼと呼ばれる抗癌剤だけです。しかしながら、L-アスパラギナーゼは肝臓への負担が大きく、発症時に激烈な肝臓のダメージ (肝障害) を呈することが多いANKLに対して病初期に十分投与することが難しいことが、治療成績が悪いことの一因となっています。このことから、L-アスパラギナーゼに代わるより安全で有効性の高い治療薬を開発することが嘱望されています。

研究グループはこれまでに、世界に先駆けて複数のANKLの患者由来がんモデルマウスを作成することに成功し、これらを詳細に解析する中で、ANKLのがん細胞 (ANKL細胞) の増える場所が肝臓内の「類洞」と呼ばれる特殊な毛細血管内であり、その増殖には肝臓から分泌される「トランスフェリン」という鉄を体中へ輸送するたんぱく質が必須であることを見出しました。更に、ANKL細胞がトランスフェリンを受け取ることを阻害する抗体医薬である抗ヒトトランスフェリン受容体1阻害抗体 (開発名：PPMX-T003) をANKLの疾患モデルマウスに投与すると、肝臓内で増殖するANKL細胞に対して極めて高い治療効果を示すことを発見しました。この研究成果に基づいて現在日本においてANKLの患者さんを対象としたPPMX-T003の有効性と安全性を検証する医師主導治験 (第I/II相試験) を主導しています。しかしながら、なぜPPMX-T003が肝臓内のANKL細胞に対して強い治療効果を示しているのかについては十分解明されていなかったため、今回研究グループはPPMX-T003の治療効果発現に必要な因子を同定することを試みました。

研究グループでは、シングルセルRNAシークエンス法によりPPMX-T003の治療効果をより強く受けるANKL細胞群 (治療感受性クラスター) では、LAT1と呼ばれる細胞外のアミノ酸を取り込むための輸送体たんぱく質が特異的に高発現していることを解明しました。また、LAT1によるアミノ酸取り込み能を阻害したANKL細胞に対するPPMX-T003の治療効果は顕著に低下することを明らかとしました。

これはPPMX-T003の治療効果が発揮されるためにはANKL細胞がLAT1を発現して細胞外から大量のアミノ酸を取り込む必要があることを示しています。また、PPMX-T003が肝臓内のANKL細胞に対してより強い治療効果を示す理由として、肝臓類洞には小腸から吸収された食物由来のアミノ酸が潤沢に存在しているからであることが明らかとなりました。

本研究成果により、将来的にPPMX-T003が臨床応用された際に、PPMX-T003の有効性が期待できるかどうかを、がん細胞のLAT1の発現量を指標として治療前に予測することが出来る可能性が示され、PPMX-T003の適応症例をより高い水準で抽出可能となることが期待されます。現在PPMX-T003はANKL患者さんを対象として医師主導治験が進行中であるため、今後LAT1の発現量がヒト体内においてもPPMX-T003の治療効果と相関性を示すかについて調査していく予定となっています。

本研究成果は、2024年6月24日（月）に米国科学誌「Leukemia」（オンライン）に掲載されました。

タイトル：“Amino acid influx via LAT1 regulates iron demand and sensitivity to PPMX-T003 of aggressive natural killer cell leukemia”
著者名：Ryo Yanagiya, Yuji Miyatake, Natsumi Watanabe, Takanobu Shimizu, Akane Kanamori, Masaya Ueno, Sachiko Okabe, Joaquim Carreras, Shunya Nakayama, Ami Hasegawa, Kazuaki Kameda, Takeshi Kamakura, So Nakagawa, Takuji Yamauchi, Takahiro Maeda, Keisuke Ishii, Tadashi Matsuura, Hiroshi Handa, Atsushi Hirao, Kenichi Ishizawa, Makoto Onizuka, Tetsuo Mashima, Naoya Nakamura, Kiyoshi Ando, and Ai Kotani*
ＤＯＩ：10.1038/s41375-024-02296-6

なお、本研究は、AMED「次世代がん医療加速化研究事業」の一環として行われ、株式会社ペルセウスプロテオミクスの協力を得て行われました。