東海国立大学機構 名古屋大学大学院医学系研究科 統合生理学分野の大屋愛実 助教、中村佳子 講師、中村和弘 教授の研究グループは、大阪大学医学部附属動物実験施設の宮坂佳樹 助教、東京大学医科学研究所の真下知士 教授、名古屋大学環境医学研究所の田中都 講師、菅波孝祥 教授との共同研究により、加齢性肥満（中年太り）の原因となる脳の仕組みを世界に先駆けてラットで発見しました。

加齢に伴い太りやすくなりますが、そのメカニズムは不明でした。同研究グループは、代謝や摂食を調節する脳の視床下部のニューロン（神経細胞）に着目し、抗肥満機能を持つメラノコルチン４型受容体（MC4R）の細胞内局在が、ラットの加齢に伴ってどのように変わるかを調べました。MC4Rを可視化できる世界初の信頼性の高い抗体を作製して調べたところ、MC4Rが視床下部ニューロンの一次繊毛というアンテナ構造に局在し、その一次繊毛が加齢に伴い退縮することを発見しました。MC4R局在一次繊毛の退縮は過栄養状態で促進され、摂餌量を制限すると抑制されました。

遺伝子技術を使って、若いラットのMC4R局在一次繊毛を強制的に退縮させると、摂餌量が増えるとともに代謝量が低下し、肥満になりました。また、肥満患者で起こるレプチン抵抗性を示しました。逆に、加齢に伴うMC4R局在一次繊毛の退縮を人為的に抑制すると体重増加が抑制されました。

これらの結果から同研究グループは、加齢に伴って視床下部ニューロンのMC4R局在一次繊毛が退縮することによるMC4Rの減少が加齢性肥満の原因であることを突き止めました。この研究成果は肥満の根本的な原因に迫るものであり、肥満に起因する糖尿病などの様々な生活習慣病の未病段階での予防法や画期的な治療法の開発につながることが期待されます。

本研究成果は、2024年3月6日付（日本時間3月7日午前1時）米国科学誌『Cell Metabolism』に掲載されました。

肥満は糖尿病や高血圧などの様々な生活習慣病につながることから大きな健康問題となっています。特に、欧米型の高カロリーの食事が普及し、飽食が進む現代では、加齢に伴い太りやすくなる加齢性肥満（いわゆる中年太り）の発症メカニズムの解明は喫緊の課題です。これまでの研究から、加齢性肥満の原因として全身の代謝の低下が挙げられていますが、加齢に伴って代謝が低下する原因やメカニズムはわかっていませんでした。

本研究グループは、代謝や摂食を調節する脳の視床下部に存在し、抗肥満機能を持つメラノコルチン4型受容体（MC4R）に着目しました。体内に脂肪が蓄積すると白色脂肪細胞からレプチンというホルモンが分泌され、視床下部に作用します（図1、①）。視床下部のニューロン（神経細胞）に存在するMC4Rは、レプチンの作用によって視床下部内で分泌されるメラノコルチン（飽食シグナル分子）を受容し（図1、②）、そのニューロンの伝達活動を活性化することによって神経回路を作動させ、代謝量や熱産生（脂肪燃焼）量を増やすとともに食べる量を減らすことで抗肥満作用を示します（図1、③）。

MC4Rを欠損したマウスは著しい肥満を呈することから、MC4Rは抗肥満メカニズムにおいて重要な役割を担っていることがわかります。本研究グループは、世界でこれまでになく信頼性の高い、MC4R蛋白質を可視化できる抗体を作製し、ラットの視床下部においてMC4Rの局在が加齢に伴ってどのように変わるかを解析しました。

図1. MC4Rは視床下部で飽食シグナルを受容し、肥満を防ぐ働きを持つ
白色脂肪細胞からレプチンが分泌されると視床下部に作用して（①）、飽食シグナル分子であるメラノコルチンの分泌を誘導する。MC4Rはメラノコルチンを受容し（②）、自らが発現するニューロンの活動を活性化することによって神経回路を作動させ、代謝を促進するとともに摂食を抑制し、抗肥満作用を示す（③）。

本研究グループはまず、作製したMC4R抗体を使ってMC4R蛋白質がラットの脳のどこにあるかを調べました。その結果、MC4Rは視床下部のみに存在し、その中でも視床下部室傍核および視床下部背内側部のニューロンの一次繊毛というアンテナ状の構造体に局在していることがわかりました（図2）。

MC4Rの局在が加齢に伴ってどのように変化するかを調べるために、様々な週齢のラットの脳を観察したところ、離乳する3週齢以降、加齢に伴ってMC4R局在一次繊毛が徐々に退縮する（短くなる）ことがわかりました（図3、通常食）。一方、MC4Rを持たない一次繊毛は退縮しませんでした。次に、様々な栄養条件下で飼育したラットで解析を行ったところ、高脂肪食で飼育したラットでは加齢に伴う退縮のスピードが速くなっていました。反対に、摂餌量を制限したラットでは加齢に伴う退縮が抑えられていました（図3）。さらに、加齢によって一旦消失したMC4R局在一次繊毛であっても、摂餌量を制限することによって再生することもわかりました。

そこで、遺伝子改変ラット（MC4R-Cre ノックインラット）とアデノ随伴ウイルスを使って、若いラットにおいてMC4R局在一次繊毛だけを強制的に退縮させたところ、飽食シグナル分子であるメラノコルチンへの感度が低下し、代謝量と熱産生（脂肪燃焼）量が減る一方で食べる餌の量は増え、結果として体重と体脂肪率の増加量が対照ラットに比べて著しく上昇しました（図4）。反対に、同様の遺伝子技術を使って、MC4R局在一次繊毛の加齢による退縮を抑制すると体重増加が抑制されました。

次に、MC4R局在一次繊毛の退縮メカニズムの解明を試みました。まず、レプチンを介する飽食シグナルが減弱したZucker fatty変異ラットを解析しました。このラットは著しい肥満を呈することから、当初、MC4R局在一次繊毛の退縮が進行しているものと予想されましたが、意外なことに、その退縮が抑制されていました。このことから、レプチンの作用によって分泌されるメラノコルチン自体がMC4R局在一次繊毛の退縮を促進するのではないかと考えました。そこで、通常の野生型ラットにおいて、長期間にわたるレプチンの投与や、あるいは遺伝子技術を使って視床下部のニューロンにメラノコルチンが作用し続けているような状態を作りだすと、加齢に伴うMC4R局在一次繊毛の退縮が加速することがわかりました。これらの結果から、レプチンが持続的に作用するような状況では、メラノコルチンがMC4Rへ慢性的に作用するようになり、MC4R局在一次繊毛の退縮が促進されることが示されました（図5）。

さらに興味深いことに、白色脂肪細胞から分泌されるレプチンは食べる量を減らして抗肥満作用を発揮しますが、MC4R局在一次繊毛を退縮させたラットは、レプチンを投与しても食べる量が減らないというレプチン抵抗性を示しました。レプチンが効かず抗肥満作用が得られないレプチン抵抗性は肥満患者でもよく見られます。それが起こる原因は長らく不明であり、肥満治療の大きな問題でしたが、本研究により、肥満患者の体内に蓄積した白色脂肪細胞から多量に分泌されるレプチンが引き金で起こるメラノコルチンの慢性的な作用によってMC4R局在一次繊毛が退縮してしまうことが原因である可能性が示されました。

図2. MC4Rは視床下部ニューロンの一次繊毛に局在する
（A）視床下部の神経細胞（赤）から突出したMC4R局在一次繊毛（緑）。（B）視床下部のMC4Rを緑色に、アデニル酸シクラーゼ3を赤色に標識した。アデニル酸シクラーゼ3は一次繊毛に局在することが知られており、一次繊毛のマーカーとして用いた。MC4Rが一次繊毛上に局在することがわかった（重なると黄色）。

図3. MC4R局在一次繊毛は加齢に伴い退縮する
視床下部ニューロンのMC4R局在一次繊毛は週齢を経るにつれて短くなった（通常食）。高脂肪食を与えたラットは通常食を与えたラットより速く退縮した。摂餌量を通常の60%に制限したラットでは加齢に伴う退縮が抑制された。

図4. MC4R局在一次繊毛を退縮させると太る
遺伝子技術を用いて視床下部のMC4R局在一次繊毛を退縮させた群（退縮群）は対照群よりも酸素消費量（代謝量）が少なく（A）、摂餌量が多くなった（B）。その結果、退縮群は対照群に比べ、体重と体脂肪率の増加量が著しく上昇した（C）。

図5. 本研究から明らかになった加齢性肥満の発症メカニズム
加齢によって視床下部ニューロンのMC4R局在一次繊毛が退縮する。加えて、高脂肪食摂取などの過栄養によって慢性化するメラノコルチン作用は退縮を促進させる。MC4R局在一次繊毛が退縮すると、飽食シグナル分子であるメラノコルチンへの感度が低下し、代謝量が低下する一方で摂餌量が増え、肥満やレプチン抵抗性の発現につながる。摂餌制限はMC4R局在一次繊毛の退縮を抑制する。

本研究グループは、MC4Rが代謝や摂食を調節する視床下部のニューロンの一次繊毛に局在し、加齢に伴ってその一次繊毛が退縮することを見出しました。そして、一次繊毛の退縮によりMC4Rが減少してメラノコルチンに対する感度が低下するため、代謝量が減るとともに摂餌量が増え、加齢性肥満に至るというメカニズムを解明しました（図5）。つまり、MC4R局在一次繊毛の長さが「痩せやすさ」を決定しており、それが加齢や過栄養（飽食）によって短くなることが肥満につながるということを示しています。

メラノコルチンの短期的な作用は抗肥満ですが、本研究の実験結果は、過栄養（飽食）状態が続くとメラノコルチンが一次繊毛上のMC4Rに慢性的に作用することにより、視床下部ニューロンのMC4R局在一次繊毛の退縮が促進され、メラノコルチンが効かなくなるという「肥満への負のスパイラル」に陥ることを示しています。肥満が進行すると血液中のレプチン濃度が上昇し（高レプチン血症）、そしてレプチン抵抗性の状態に陥ります。これは、高濃度のレプチンがメラノコルチンの作用を慢性化させ、視床下部ニューロンのMC4R局在一次繊毛を退縮させるため、抗肥満作用が失われてしまうことが原因である可能性が本研究の実験結果から考えられます。

ヒトにおいては、一次繊毛の欠損や機能異常によって発症する遺伝病であるバーデット・ビードル症候群（Bardet-Biedl syndrome）が著しい肥満を呈することが知られており、一次繊毛の欠損や退縮による肥満発症はラットと同様にヒトでも起こると考えられます。本研究の結果に照らせば、バーデット・ビードル症候群の肥満の発症に視床下部ニューロンのMC4R局在一次繊毛の欠損が寄与すると考えられます。今後、ヒトの加齢性肥満のメカニズムを追究するため、本研究においてラットで発見した加齢に伴うMC4R局在一次繊毛の退縮がヒトでも起こっているのかを検証する研究が必要です。

本研究グループは今回、一次繊毛が加齢に伴って退縮する現象を世界で初めて発見しました。加齢に伴う退縮は他の一次繊毛でも起こっている可能性があり、様々な疾患の発症の原因になっている可能性があります。今後、加齢による一次繊毛の構造の変化がどのような分子メカニズムで起こるのかを解明することにより、退縮を防ぐ医薬品の開発への展開が期待されます。また、MC4Rを持つ一次繊毛が退縮して飽食シグナルに対する感度を低下させることには何らかの重要な生理的意義があると考えられ、それを解明する基礎研究も今後必要です。

また本研究では、MC4R局在一次繊毛の退縮を抑制する方法として、摂餌制限や遺伝子操作手法を見出しました。特に、加齢によって失われてしまったMC4R局在一次繊毛が摂餌制限によって再生したことは、肥満の治療に大きな希望を与える実験結果です。肥満は糖尿病など様々な生活習慣病（肥満症）の入口になる病態です。本研究グループは今後、得られた知見をもとに、生活習慣病を未病の段階で検出し、発症を予防する技術の開発や、肥満の根本的な治療法の開発につなげていきたいと考えています。

【論文情報】　　

雑誌名：Cell Metabolism
論文タイトル：Age-related ciliopathy: obesogenic shortening of melanocortin-4 receptor-bearing neuronal primary cilia
著者名・所属名：Manami Oya,1 Yoshiki Miyasaka,2 Yoshiko Nakamura,1 Miyako Tanaka,3,4,5 Takayoshi Suganami,3,4,5,6 Tomoji Mashimo,2,7,8 and Kazuhiro Nakamura1
1. Department of Integrative Physiology, Nagoya University Graduate School of Medicine（名古屋大学大学院医学系研究科・統合生理学分野）
2. Institute of Experimental Animal Sciences, Graduate School of Medicine, Osaka University（大阪大学医学部・附属動物実験施設）
3. Department of Molecular Medicine and Metabolism, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University（名古屋大学環境医学研究所・分子代謝医学分野）
4. Department of Immunometabolism, Nagoya University Graduate School of Medicine（名古屋大学大学院医学系研究科・免疫代謝学）
5. Institute of Nano-Life-Systems, Institutes of Innovation for Future Society, Nagoya University（名古屋大学ナノライフシステム研究所・未来社会創造機構）
6. Center for One Medicine Innovative Translational Research (COMIT), Nagoya University（名古屋大学One Medicine創薬シーズ開発・育成研究教育拠点）
7. Division of Animal Genetics, Laboratory Animal Research Center, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo（東京大学医科学研究所実験動物研究施設・先進動物ゲノム研究分野）
8. Division of Genome Engineering, Center for Experimental Medicine and Systems Biology, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo（東京大学医科学研究所システム疾患モデル研究センター・ゲノム編集研究分野）
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.010

本研究は、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）（ムーンショット型研究開発事業）、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）（老化メカニズムの解明・制御プロジェクト（研究課題名：体温と代謝の中枢調節機構の加齢変容と病態発現のメカニズム）、革新的先端研究開発支援事業（CREST）（研究課題名：精神ストレス反応制御技術を用いたストレス性循環器疾患発症メカニズムの解明））、日本学術振興会科学研究費助成事業（新学術領域研究「温度生物学」、基盤研究（A、B、C）、若手研究（B）、先端モデル動物支援プラットフォーム）、日本学術振興会特別研究員事業（RPD）、名古屋大学動物実験支援センター、名古屋大学大学院医学系研究科付属医学教育研究支援センター分析機器部門の支援を受けて行われました。