大阪大学微生物病研究所／免疫学フロンティア研究センターの内藤遼太研究員、荒瀬尚教授（大阪大学感染症総合教育研究拠点／大阪大学先端モダリティ・ドラッグデリバリーシステム研究センター兼任）らの研究グループは、抗核抗体からなる免疫複合体の抗体受容体(Fc受容体)を介した免疫細胞の活性化に、組織由来RNA分解酵素が重要な役割を担っていることを明らかにしました（図）。

図. RNA結合タンパク質であるU1RNP、Ro/SSA、La/SSBに対するRNA分解酵素の機能を解析し結果、RNA分解酵素はRo/SSAやLa/SSB抗原に対する自己抗体によって形成される免疫複合体の機能を亢進することが明ら

全身性自己免疫疾患ではRNA結合タンパク質であるU1RNP、Ro/SSA、La/SSB等の核抗原に対する自己抗体が産生され、その免疫複合体が病態に関与しています。しかし、これらの免疫複合体の機能に組織で産生されるRNA分解酵素がどのように影響するかは、十分に解明されていませんでした。

本研究では免疫複合体の免疫刺激作用を、抗体受容体レポーターシステムを用いて解析しました。その結果、U1RNP免疫複合体では、RNA分解酵素によるRNAの除去で、免疫複合体の免疫活性化作用が減弱しました。しかし、Ro/SSAやLa/SSB免疫複合体ではRNA分解酵素によってRNAが除かれると、自己抗体の結合が増強し、抗体受容体を介して免疫細胞を強く刺激することが判明しました。

研究の意義

本研究ではRNA分解酵素によって、免疫複合体による免疫細胞活性化作用が増強することが世界で初めて明らかになりました。これまでRNA分解酵素は免疫複合体による免疫刺激活性を低下させると考えられており、自己免疫疾患の治療薬として海外で臨床試験が実施されておりますが、患者にどのような免疫複合体が存在するかでRNA分解酵素薬を使い分ける必要があることが判明しました。本研究は免疫複合体が関与する全身性自己免疫疾患の病態解明及び治療法の開発に大きく貢献することが期待されます。
本研究成果は米国科学雑誌Journal of Clinical Investigation誌の姉妹紙JCI Insight誌に掲載されました。（日本時間7月12日（水）午前1時　オンライン掲載）。

全身性エリテマトーデス等の全身性自己免疫疾患では細胞成分に対する様々な自己抗体（抗核抗体）が出現しますが、病態における役割については不明な点が多く残っています。いくつかの抗核抗体は、U1RNPやRo/SSA、La/SSB等のRNA結合タンパク質と結合して免疫複合体を形成し、それが免疫細胞の発現している抗体受容体を介して免疫細胞を活性化することが病態に関与しております。近年、免疫複合体に含まれるRNA成分による免疫応答が、全身性自己免疫疾患の病態に関わる可能性が考えられています。そのため、RNA結合タンパク質からRNAを除去する目的で、海外ではRNA分解酵素が新たな治療薬候補として臨床試験が実施されています。しかし、抗Ro/SSA自己抗体を伴うシェーグレン症候群を対象とした臨床試験では、予想に反してRNA分解酵素が炎症を誘導する可能性が示唆されましたが、そのメカニズムは不明でした。

RNA含有免疫複合体は免疫細胞からのインターフェロン産生を誘導し、RNA分解酵素はこの現象を抑制することが示されていました。しかし、ヒト初代免疫細胞を用いたこれらの実験系ではRNA分解酵素がRNA含有免疫複合体の抗体受容体(Fc受容体)に与える影響を特異的に評価していませんでした。そこで我々は特異的に免疫複合体による刺激活性を評価するGFPレポーターシステムを開発し、RNA分解酵素がRNA含有免疫複合体の抗体受容体に対する刺激活性に与える影響を調べました。

抗体受容体の一つであるFcγRIIIAを発現するレポーター細胞を用いて、抗核抗体と核抗原からなる免疫複合体の抗体受容体に対する刺激活性を測定しました (図１)。

図1. 抗体受容体の一つであるFcγRIIIAを発現する抗体受容体レポーター細胞は、抗核抗体からなる免疫複合体による抗体受容体刺激活性を検出できる。

この抗体受容体レポーター細胞を用いて、RNA分解酵素がRNA含有免疫複合体の抗体受容体刺激活性に与える影響を調べました。U1RNP抗原と抗U1RNP自己抗体からなる免疫複合体の抗体受容体刺激活性はRNA分解酵素により減少することが明らかになりました (図２)。

図2. RNA分解酵素はU1RNP抗原と抗U1RNP抗体からなる免疫複合体の抗体受容体刺激活性を減弱する。MCTD＝混合性結合組織病。SLE＝全身性エリテマトーデス。

一方でRo/SSA抗原と抗Ro/SSA自己抗体からなる免疫複合体と、La/SSB抗原と抗La/SSB自己抗体からなる免疫複合体による抗体受容体刺激活性はRNA分解酵素により増強することが明らかになりました(図3)。

図3. RNA分解酵素はRo/SSA抗原と抗Ro/SSA抗体からなる免疫複合体、およびLa/SSB抗原と抗La/SSB抗体からなる免疫複合体の抗体受容体刺激活性を増強する。SLE＝全身性エリテマトーデス。SS＝シェーグレン症候群。

さらに、RNA分解酵素がRNA含有抗原への自己抗体の結合に与える影響を調べました。RNA分解酵素はU1RNP抗原に結合する自己抗体の量を減少させるが、Ro/SSAやLa/SSBに結合する自己抗体の量を増加させる事が明らかになりました(図4)。

図4. RNA分解酵素はU1RNP抗原への自己抗体の結合を減弱するが、Ro/SSAとLa/SSBへの自己抗体の結合を増強する。

以上の結果より、RNA分解酵素はU1RNP抗原への自己抗体の結合を低下させることでU1RNP免疫複合体によるFc受容体刺激活性を減弱させる一方で、Ro/SSA抗原やLa/SSB抗原への自己抗体の結合を増加させることでFc受容体刺激活性を増強することが判明しました。

本研究によって、RNA分解酵素がRo/SSAやLa/SSBに対する自己免疫応答を増強することが初めて明らかになりました。RNA分解酵素は有害な細胞外RNA成分を除去することで種々の疾患において抗炎症効果をもたらすと期待されていましたが、特定の自己抗体の存在下では自己免疫応答を増悪させる可能性があることが初めて示されました。また本研究は、特定の酵素が、自己抗体の認識部位を露出させ、自己免疫応答を増悪させる可能性を示した重要な知見でもあります。本研究成果は、免疫複合体が関与する全身性自己免疫疾患の病態解明や発症機構のメカニズム解明、さらに RNA分解酵素を標的にした自己免疫疾患の新たな治療薬の開発に貢献することが期待されます。