大阪大学大学院基礎工学研究科の山元淳平准教授、岩井成憲教授、大学院生の寺井悠馬さん(博士後期課程3年)、理化学研究所生命機能科学研究センターの佐藤竜馬博士らの研究グループは、DNAの傷(損傷DNA )に対し、太陽光中の青色光を用いて修復する光回復酵素 の能力を、光合成で使われている光捕集 という現象を適用することで、人工的に向上させることに世界で初めて成功しました。

これまで、光回復酵素は紫外線防御剤・遺伝子治療剤への応用が考えられていましたが、酵素機能に必要な青色光は生体透過性が低く、その実現は困難でした。本研究成果により、酵素の青色光受容能およびDNA修復活性の向上が認められたため、新たな光遺伝子治療への応用が期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Nucleic Acids Research」に、9月9日(水)14時(日本時間)に公開されました。

図1　人工集光アンテナによる光回復酵素のDNA修復能の向上

生体の遺伝情報を担うDNAは様々な環境因子によって化学構造が変化し、突然変異や細胞のがん化の一因となります。このような損傷DNAを元の正常なDNAへと治すDNA修復は、生物の恒常性を保つためになくてはならない機能であり、DNA修復の遺伝的な欠失は致死や遺伝性疾患の原因となります。

地球上の哺乳類以外のほぼ全ての生物には、紫外線によって形成された損傷DNAに対して、太陽光エネルギーを利用して修復する光回復と呼ばれる機能があります。ヒトはこのDNA修復機能を持っていませんが、光回復を担う酵素をコードする遺伝子を導入することで、上述のような遺伝性疾患の治療法となりうることがこれまでの研究で報告されてきました。しかし、そのためには生体透過性の低い青色光が必要であり、生体組織への適用は限定的な効果しか得られてきませんでした。

今回、研究グループでは、植物の光合成において太陽光エネルギーを有効活用する光捕集という現象に着目し、光回復酵素に対して人工色素分子を導入することで、光合成のように青色光を効率よく集め、結果DNA修復能を向上させることに成功しました。この色素分子は酵素の中のどの位置に導入するかによって、光の利用効率が大幅に異なるため、今回DNAを足場として色素導入を行う方法を開発し、導入位置のスクリーニングを行いました。人工色素を有する酵素のDNA修復能を評価し、最も利用効率の高い導入箇所を同定しました。

光回復酵素は天然にも同様の色素分子を保有しますが、色素の種類は生物種によって異なっており多様です。現時点では、ヒトで光回復酵素の遺伝子を発現させても、光捕集色素を持たないタンパク質が作られてしまうため、DNA修復の効率化は期待できません。しかし、今回のような人工光捕集による光受容能およびDNA修復能の向上が達成できれば、ヒトへの適用が可能となる可能性があります。

今回のように機能的な人工色素を導入することで青色光受容能の高い人工DNA修復酵素が得られるのであれば、人工色素の性質を様々に変化させることで、より高効率なDNA修復活性や、全く異なる光の波長で修復反応を引き起こすことができる人工酵素の開発につながる可能性があります。また、同様の発想を人工色素ではなく蛍光タンパク質の導入により達成できれば、紫外線損傷DNAの修復経路が遺伝的に欠失した指定難病に対する光遺伝子治療法への応用が期待されます。

本研究成果は、2020年9月9日(水)14時(日本時間)に英国科学誌「Nucleic Acids Research」(オンライン)に掲載されました。

タイトル: "Enhanced DNA repair by DNA photolyase bearing an artificial light-harvesting chromophore"
著者名: Yuma Terai, Risa Matsumura, Ryuma Sato, Shigenori Iwai, and Junpei Yamamoto
URL: https://academic.oup.com/nar/article-lookup/doi/10.1093/nar/gkaa719

本研究は、日本学術振興会科学研究費補助金・基盤研究(C)(研究代表者:山元淳平准教授)、理化学研究所基礎科学特別研究員制度(研究代表者:佐藤竜馬博士)、および自然科学研究機構岡崎共通研究施設・計算科学研究センターと理化学研究所共同利用計算機システム・HOKUSAIの支援のもとに行われました。