大阪大学大学院歯学研究科・高次脳口腔機能学講座（口腔生理学教室）の姜英男特任教授、豊田博紀准教授、佐藤元助教、鹿児島大学齋藤充教授らの研究グループは、静止膜電位や入力抵抗を制御するTASKチャネルが、閉口筋運動ニューロンの序列動員を制御する分子基盤であること、また、ガス性神経伝達物質である一酸化窒素（NO）が、TASKチャネルを修飾することにより、序列動員を修飾することも同時に明らかにしました （図1） 。

「噛みしめ」運動は、筋の等尺性収縮としては、唯一機能的なものであり、極めて精密な筋紡錘や唯一脳内に存在する一次感覚ニューロンである三叉神経中脳路核の働きにより制御されています。

最近顎骨や顎の筋肉が十分発育せず、硬い食品を上手く咀嚼できない子供が増えてきています。このような子供は、硬い食品を噛まないのではなく、噛みしめることができないと考えられ、神経筋機構の正常な発達が阻害され、何らかの異常が生じているものと考えられます。

今後本研究を起点として、「噛みしめ」運動障害の理解が進むと同時に、「噛みしめ」運動障害を予防する指導や教育の重要性も理解されていくものと期待されます。今回、こうした機能的等尺性収縮を特徴とする神経回路において、TASKチャネルの発現量に依存した運動ニューロンの序列動員の分子メカニズムを明らかにした意義は大きいと考えられます。

本研究成果は、8月1日〔日本時間8月2日〕に、北米神経科学会（Society for Neuroscience）の公式オープンアクセスジャーナル「eNeuro」に掲載されました。(7月7日にEarly Release Articlesとして公開されました)

図1　NO入力による閉口筋運動ニューロン序列動員の修飾メカニズム

食物を噛みしめる際、閉口筋の長さは殆ど変わらないため、閉口筋の等尺性収縮が生じているものとみなすことができます。等尺性収縮の際、運動単位 は運動ニューロンの軸索径の小さいもの、つまり、伝導速度の遅いものから順に動員されるため、「サイズの原理」として知られています。しかし、こうした序列動員に関与する分子基盤は確定されないまま約半世紀経過しました。

TASKチャネルは、膜電位に依存せずに常に活性化されているカリウムチャネルの一種であり、静止膜電位の形成や入力抵抗の決定に関与していることが知られています。そうしたTASKチャネルは筋肉を支配する運動ニューロンに豊富に発現しているため、運動の制御に重要な役割を果たしているものと考えられてきましたが、その役割についてはほとんど明らかになっていませんでした。

本研究では、はじめに、リアルタイムPCR法 を用いた研究により、閉口筋の大型運動ニューロン(> 35 μm) では小型運動ニューロン(< 20 μm) と比べて、TASK1およびTASK3メッセンジャーRNA(mRNA)が豊富に発現していることを明らかにしました。また、免疫組織化学染色法 を用いた研究により、閉口筋運動ニューロンの細胞体ではTASK1チャネルが発現し、樹状突起 ではTASK3チャネルが発現していることを明らかにしました （図2） 。次に、ホールセルパッチクランプ法 を用いた研究により、閉口筋運動ニューロンのサイズと入力抵抗、閉口筋運動ニューロンのサイズと静止膜電位、および、入力抵抗とスパイク閾値の間には負の相関があることを明らかにしました。また、大きさが異なる2つの運動ニューロンからの同時ホールセルパッチクランプ法を用いた研究により、小型ニューロンが大型ニューロンに常に先行して活性化されることを明らかにしました。これらの結果から、TASKチャネルの発現量に依存して序列動員が決定されることが証明されました。

さらに、小型および大型運動ニューロンの入力抵抗およびスパイク発火に対し、8-Br-cGMP がどのような影響をもたらすかを検討しました。その結果、8-Br-cGMPの投与により、小型運動ニューロンでは入力抵抗が減少し、スパイク発火潜時 が遅延する一方、大型ニューロンでは入力抵抗はほとんど変化していませんでしたが、スパイク発火潜時が短縮していました。このことは、ガス性神経伝達物質のNOの働きによりNO-cGMP-PKG系が活性化され、小型および大型運動ニューロンのスパイク発火潜時の分布範囲の狭小化が起こり、サイズの原理に基づいた序列動員は、同期した動員へと修飾される可能性を示しています （図2） 。

図2　閉口筋運動ニューロンにおけるTASK1およびTASK3チャネルの発現分布
A. 左パネルがcholine acetyltransferase (ChAT) のシグナル、中央パネルはTASK1のシグナル、右パネルが重ね合わせ像を示す。主に細胞体にTASK1が発現している。
B. 左パネルがChATのシグナル、中央パネルはTASK3のシグナル、右パネルが重ね合わせ像を示す。主に樹状突起にTASK3が発現している。

近年加工食品が氾濫しており、自然食品にくらべて軟らかいため、「噛む」必要性がなくなってきました。このため、顎骨や顎の筋肉が十分発育せず、硬い食品を上手く咀嚼できない子供が増えてきています。このような子供は、硬い食品を噛まないのではなく、噛みしめることができないと考えられ、神経筋機構の正常な発達が阻害され、何らかの異常が生じているものと考えられます。今後本研究を起点として、「噛みしめ」運動障害の理解が進むと同時に、「噛みしめ」運動障害を予防する指導や教育の重要性も理解されていくものと期待されます。

更に、筋萎縮性側索硬化症の原因として、SOD の遺伝子異常が関係することが知られており、SODの働きを欠損させた筋萎縮性側索硬化症モデル動物の幼若期においては、運動ニューロンの序列動員がNOによる修飾を受けたようなパターンになることが明らかになっています。SODの働きが欠損した動物ではNOは活性酸素と結合し、強い細胞障害を引き起こすぺルオキシナイトライト が生成されるため、今回の発見が筋萎縮性側索硬化症の進行メカニズムの解明につながる可能性があります。

本研究成果は、8月1日〔日本時間8月2日〕に、北米神経科学会（Society for Neuroscience）の公式オープンアクセスジャーナル「eNeuro」に掲載されました。

論文掲載先URL： http://eneuro.org/content/3/3/ENEURO.0138-16.2016.full.pdf+html
タイトル：“The possible role of TASK channels in rank-ordered recruitment of motoneurons in the dorsolateral part of the trigeminal motor nucleus”
著者名：KeikoOkamoto, NorihitoEmura, HajimeSato, YukiFukatsu, MitsuruSaito, ChieTanaka, YukakoMorita, KayoNishimura, ErikoKuramoto, DongXu Yin, KazuharuFurutani, MakotoOkazawa, YoshihisaKurachi, TakeshiKaneko, YoshinobuMaeda, TakashiYamashiro, KenjiTakada, HirokiToyodaand YoungnamKang

なお、本研究は、科学研究費補助金基盤研究（Ｂ）の一環として行われ、京都大学医学研究科高次脳形態学教室金子武嗣教授、大阪大学大学院医学系研究科分子・細胞薬理学教室倉智嘉久教授の協力を得て行われました。

等尺性収縮時に見られる運動ニューロンのサイズに基づいた序列動員の神経機構は、神経生理学上の大問題として、約半世紀のもの間、未解決でした。本研究では、この古くから知られてきた「サイズの原理」の分子的実態を明らかにしました。