大阪大学大学院生命機能研究科の山崎智弘 特任講師（常勤）、廣瀬哲郎教授（大学院理学研究科 兼任）らの研究グループは、核内の非膜性構造体であるパラスペックルがブロック共重合体により形成される高分子ミセルであることを世界で初めて明らかにしました。これにより、RNA-タンパク質複合体がブロック共重合体として振る舞い、様々な形態を作りうる可能性を示しました。

これまでパラスペックルは、長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）分子を骨格として形成されるユニークな特徴をもち、癌やウイルス感染などの疾患や妊娠の確立などにおいて、重要な役割を果たすことがわかっていましたが、その機能を担うパラスペックルの特徴的な形態や内部構造が作られるメカニズムは解明されていませんでした。

今回、本研究グループは、物理理論を取り入れた解析により、非膜性構造体パラスペックルはブロック共重合体ミセルとして形成されることを解明しました。この研究により、RNA-タンパク質複合体がブロック共重合体として働くという新たな概念を提唱し、パラスペックルが相分離の一種であるミセル化により、ブロック共重合体の疎水性領域の自己集合を介して形成されることを明らかにしました。今後、相分離研究における構造形成機構や機能発現メカニズムの解明ならびlncRNAの作用機構の理解、さらに機能性の人工細胞内構造体の設計につながることが期待されます。

本研究成果は、欧州科学誌「The EMBO Journal」に、4月22日（木）19時（日本時間）に公開されました。

図1. 非膜性構造体パラスペックルのブロック共重合体ミセルモデル

近年、相分離と呼ばれる物理現象による細胞内分子の集合が、遺伝子発現の調節機能や神経変性疾患の発症などに重要であることがわかり注目を集めています。これまで廣瀬教授らの研究グループでは、パラスペックルは、NEAT1_2と呼ばれるlncRNAを骨格として細胞核内で形成される非膜性構造体であり、特徴的な円筒状の形態や規則的な内部構造を持っていることを明らかにしてきました。また、パラスペックルは、癌、ウイルス感染、神経変性疾患などの疾患において、重要な役割を果たしていることも明らかになってきました。一方、このような機能を果たす上で重要であると考えられるパラスペックルの特徴的な形態や内部構造がどのようなメカニズムに基づいて形成されるかという点については分かっていませんでした。

そこで当グループでは、パラスペックルの形態が、ブロック共重合体のミセルと類似している点に着目し、ソフトマター物理学の理論解析を取り入れることにより、パラスペックルが、ブロック共重合体によるミセルとして形成されることを明らかにしました。ブロック共重合体とは、主に合成高分子の分野で研究が進んでいる２種類以上の高分子ブロックが繋がった分子の総称であり、個々の高分子ブロック同士が異なる性質を有することで、様々な形態をとることが知られている分子群です。この研究により、近年大きな注目のもとで盛んに研究が進められている液-液相分離機構とは異なる、ミセル化というメカニズムで形成されるという細胞内相分離の新たな形態を明らかにしました。この機構では、液-液相分離機構とは異なり、相分離構造の大きさ、形態、内部構造がより厳密に決定されます。また、この結果は、RNAとタンパク質の複合体が、ブロック共重合体として働くという普遍的なメカニズムを示したものと考えられます。

本研究成果は、細胞内相分離の根源的なメカニズムの一つであるミセル化が細胞内で利用されていることを示した画期的な成果であることから、今後、細胞内での相分離が関わる様々な生物機能や神経変性疾患などの発症メカニズムを明らかにする上で基盤となる視点を与えると考えられます。特に、リピートRNAが誘導する種々の疾患の発症機構の解明にも貢献することが期待されます。

本研究成果は、2021年4月22日（木）19時（日本時間）に欧州科学誌「The EMBO Journal」（オンライン）に掲載されました。

タイトル：“Paraspeckles are constructed as block copolymer micelles”
著者名：Tomohiro Yamazaki* (大阪大学大学院生命機能研究科), Tetsuya Yamamoto (ICReDD 北海道大学), Hyura Yoshino (北海道大学遺伝子病制御研究所), Sylvie Souquere (フランス国立科学研究センター), Shinichi Nakagawa (北海道大学大学院薬学研究院), Gerard Pierron (フランス国立科学研究センター), and Tetsuro Hirose* (大阪大学大学院生命機能研究科/大学院理学研究科)
*責任著者

なお、本研究は、日本学術振興会 科学研究費補助金、日本学術振興会 科学研究費助成事業 新学術領域研究「クロマチン潜在能」「非ゲノム情報複製」「RNAタクソノミ」、ＪＳＴ戦略的創造研究推進事業CREST研究の一環として行われ、ICReDD北海道大学山本哲也 特任准教授・フランス国立科学研究センター Gerard Pierron博士・北海道大学 大学院薬学研究院　中川真一教授の協力を得て行われました。