大阪大学大学院医学系研究科精神医学の森康治助教、河邉有哉さん(当時博士課程)、池田学教授らの研究グループは、前頭側頭葉変性症 や筋萎縮性側索硬化症 という難病を引き起こす C9orf72 リピート延長変異をもつ患者さんの細胞で、異常に伸長したリピートRNAがRNAエクソソーム により分解されていることを明らかにしました。

これまで、 C9orf72 遺伝子の異常伸長リピート配列は病気の原因となることが知られていましたが、異常伸長リピートRNAが細胞内でどのように分解されているのかは明らかでありませんでした。

今回、森助教らのグループは疾患モデル細胞での実験により、異常に伸長した C9orf72 リピート変異遺伝子の非翻訳領域から作られるリピートRNAが、RNAエクソソームにより分解されていることを明らかにしました。さらに分解を免れた非翻訳領域由来のリピートRNAから生じるジペプチド・リピート・タンパク質 が、RNAエクソソームの活性を阻害して異常伸長リピートRNAの分解を阻害し、その結果、より多くの異常伸長リピートRNAが細胞内に蓄積してしまうことも明らかになりました。

本研究の結果は、 C9orf72 リピート伸長変異に関連する前頭側頭葉変性症・筋萎縮性側索硬化症の病態解明に寄与することが期待されます。

本研究成果は、EMBO(欧州分子生物学機構)が出版する「The EMBO Journal」に、8月24日(月)19時(日本時間)に公開されました。

図1　患者由来の C9orf72 変異細胞で、RNAエクソソームの発現を低下させると、多数のリピートRNA凝集体が確認される。(矢印)

遺伝子において同じ塩基配列が繰り返して続くものをリピート配列と呼びます。異常に伸長したリピートRNA配列は、スプライシング異常を誘導し、細胞核内で毒性を帯びたRNA凝集体を形成して、しばしば病気の原因となります。今回注目した C9orf72 (chromosome 9 open reading frame 72)遺伝子の異常伸長リピート配列は前頭側頭葉変性症と筋萎縮性側索硬化症という2つの難病を引き起こします。患者さん由来の C9orf72 変異細胞では、異常伸長リピートRNAが蓄積していることがわかっていましたが、細胞内で異常伸長リピートRNAがどのように分解されるかは明らかでありませんでした。

今回、森助教らの研究グループは、疾患モデル細胞を用いて、 C9orf72 遺伝子の非タンパク翻訳領域に由来する異常伸長リピートRNAがRNAエクソソームにより分解されていることを明らかにしました。異常伸長リピートRNAやリピートRNAから、開始コドン非依存性の翻訳(RAN翻訳 )を受けて生じる、ジペプチド・リピート・タンパク質(DPR)は、本遺伝子変異による前頭側頭葉変性症および筋萎縮性側索硬化症の病態に強く関与していると考えられています。

さらに、研究グループは、ジペプチド・リピート・タンパク質が、RNAエクソソームの活性を阻害して異常伸長リピートRNAの分解を抑制し、その結果、より多くの異常伸長リピートRNAが細胞内に蓄積することも明らかにしました。

本研究成果が C9orf72 リピート伸長変異に関連する前頭側頭葉変性症・筋萎縮性側索硬化症の病態解明に寄与するところは大きく、シークエンス技術の発展により近年続々と発見されている他のリピート配列関連疾患の病態解明への応用も期待されます。

また、RNAエクソソームの異常は、橋小脳低形成と呼ばれる稀な新生児期の神経系疾患を引き起こすことが既に知られており、RNA分解系の異常は神経の発達や生存に重要な役割を果たしていると考えられます。

本研究成果はすぐさま患者さんの診断や治療の役に立つ類のものではありませんが、複雑な疾患の病態を丁寧に明らかにして知見を集積していくことは、正しい治療標的の選定やバイオマーカーの開発の礎となります。

本研究成果は、2020年8月24日(月)12時(中央ヨーロッパ夏時間)〔8月24日(月)19時(日本時間)〕にEMBO(欧州分子生物学機構)が出版する国際科学誌「The EMBO Journal」(オンライン)に掲載されました。

【タイトル】"The RNA exosome complex degrades expanded hexanucleotide repeat RNA in C9orf72 FTLD/ALS"
【著者名】河邉有哉 ¹ , 森康治 ¹ (責任著者), 山下智子 ¹ , 後藤志帆 ¹ , 池田学 ¹
【所属】 1.大阪大学 大学院医学系研究科 精神医学 https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.2019102700

本研究は、日本学術振興会科学研究費助成事業、武田科学振興財団 先進医薬振興財団 持田記念医学薬学振興財団の支援を受けて行われました。

河邉 有哉(かわべ ゆうや)さん(当時博士課程)

前頭側頭葉変性症(FTLD)と筋萎縮性側索硬化症(ALS)はいずれも治療方法が確立しておらず、さらにFTLDについては背景病理が多彩でその病態は明らかになっていません。 C9orf72 変異は世界的には家族性FTLD/ALSの中で最も頻度が高く、その病態を明らかにすることは非常に意義があります。今回の成果は基礎的なものですが、病態の根幹を成す重要な因子でもあります。この研究を礎として、今後さらに理解が進んでいくことを期待しています。