大阪大学大学院薬学研究科の井上采人さん（博士後期課程）、白倉圭佑助教、白野敦也さん（学部生）、岡田欣晃准教授らの研究グループは、同研究科の近藤昌夫教授、愛媛大学先端研究院プロテオサイエンスセンター(PROS)の竹田浩之准教授らとの共同研究により、薬を脳に安全に送達する新技術を開発しました。

血液中の異物を脳内に通過させないようにする脳血管の仕組み（血液脳関門）が、脳疾患の治療薬を脳内に届けることを妨げ、治療を難しくしています。この血液脳関門の機能の一部は、脳血管の内側を覆う血管内皮細胞同士が、Claudin-5（クローディン5）と呼ばれるタンパク質で接着されることにより生み出されています。今回の研究では、このClaudin-5に結合する低分子化合物（Claudin-5-binding small molecule (CL5B））を発見し、CL5Bを用いて血液脳関門を短時間（30分以内）だけ開き、薬を脳に届けられることを示しました。

これまでにもClaudin-５を標的とする血液脳関門を開く分子が開発されてきましたが、それらの作用時間は、数時間～数日と長く、副作用を誘導するものもあり、安全性が懸念されていました。

今回、研究グループが発見したCL5Bは、体内から素早く消失するClaudin-5結合分子であることから、マウスの血液脳関門を短時間だけ開き、安全に薬を脳内に届け（薬物送達技術）、脳疾患を治療することができます。この薬の脳内送達技術を活用することにより、これまで脳に届けられなかった治療薬候補を、脳疾患の治療薬として活用できる可能性が期待されます。

本研究成果は、国際誌「Journal of Controlled Release」に、2025年10月11日（土）に公開されました。

図. CL5Bは脳血管のClaudin-5に結合し、血液脳関門を短時間だけ開き、薬を脳内に届ける

世界的な高齢化により、脳疾患の患者数が増加し、新しい治療薬の開発が急務となっていますが、その開発は難航しています。血液脳関門は、脳に有害な物質を侵入させないようにする仕組みですが、薬の脳内への移行も妨げるため、脳疾患の治療を難しくしてきました。脳血管の内側には、血管内皮細胞が敷き詰められていますが、この血管内皮細胞間を接着させることで、血液脳関門機能を担っているタンパク質がClaudin-5です。本研究で研究者らは、血液脳関門の形成に重要な働きをするClaudin-5に結合する低分子化合物が血液脳関門を緩める機能をもつ可能性があると考えました。このClaudin-5に結合する分子を探索し、その分子を用いて血管内皮細胞間の接着を一時的にゆるめ、薬を脳に届ける新しい技術の開発を目指しました。

これまでに開発されたClaudin-5の接着を弱める分子は、その作用が強すぎたり長すぎたりしたため、しばしば副作用が報告されていました。研究グループは、短時間だけ血液脳関門を開く安全な結合分子を効率的に探すための独自の探索技術を開発しました。この探索技術を用いて9,600個の低分子化合物から、Claudin-5に結合する分子を探しだし、CL5B （Claudin-5-binding small molecule）と名付けました。CL5BはClaudin-5に結合し、その結合を弱めることで、血管内皮細胞間にすき間を作り、薬の通過を促進しました。さらに、CL5Bは、マウスの血液脳関門を約30分間だけ一過的に開き、薬の脳への送達量を増やし、脳疾患（てんかんモデルマウス）の治療効果を高めることを明らかにしました。

今回開発された、CL5Bを用いた安全かつ汎用性の高い脳内薬物送達技術により、これまで脳に届けられなかった薬を、安全に脳に送達できるようになります。これにより、世界中で行われている新しい脳疾患治療薬の研究開発を後押しし、これまで治療できなかった脳疾患の治療の実現に貢献すると期待されます。また本技術を活用すれば既存の脳疾患治療薬の使用量を減らせることから、副作用を抑制して、より安全に脳疾患を治療できることも期待されます。

本研究成果は、2025年10月11日（土）に国際誌「Journal of Controlled Release」（オンライン）に掲載されました。

タイトル：“Claudin 5-binding small molecule transiently opens the blood–brain barrier and safely enhances brain drug delivery”
著者名： Saito Inoue†, Keisuke Shirakura†, Atsuya Shirono†, Jumpei Taguchi, Yoshiki Ikeda, Satomi Tomita, Risa Funatsu, Kosuke Muraoka, Yosuke Hashimoto, Keisuke Tachibana, Nobumasa Hino, Takefumi Doi, Yui Ikemi, Kazuto Nunomura, Bangzhong Lin, Shinsaku Nakagawa, Kazutake Tsujikawa, Shota Tanaka, Masanori Obana, Yasushi Fujio, Takamitsu Hosoya, Hiroyuki Takeda*, Masuo Kondoh*, Yoshiaki Okada*
（†筆頭著者, *責任著者）
ＤＯＩ：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.114314

なお本研究は、科学技術振興機構、日本医療研究開発機構、文部科学省、科研費、先進医薬研究振興財団、武田科学振興財団、シオノギ感染症研究振興財団、日本財団・大阪大学感染症対策プロジェクトの支援を受けて行われました。

岡田欣晃准教授 Researchmap
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