国立成育医療研究センター（所在地：東京都世田谷区大蔵、理事長：五十嵐隆）仁科幸子眼科診療部長、吉田朋世眼科医員、深見真紀研究所副所長、黒澤健司副病院長、浜松医科大学医学部附属病院眼科 鳥居薫子助教、医化学講座 才津浩智教授、眼科学講座 堀田喜裕教授（研究当時、現：名誉教授）、大阪大学微生物病研究所 石谷閑特任助教、石谷太教授、慶應義塾大学医学部 小崎健次郎教授らは、CHARGE症候群に似た多発形態異常を伴う網膜ジストロフィーと、多発形態異常を伴わない網膜ジストロフィーの原因遺伝子の同定と、それらの特性の解明に取り組みました。

その結果、いずれも遺伝子発現制御に必須であるリン酸化酵素をコードするCDK9遺伝子バリアントが原因である可能性を見出しました。また、CDK9のリン酸化酵素活性の低下の程度が多発形態異常発症の有無を決定することも明らかにしました。CDK9のリン酸化酵素活性が、通常のCDK9と比較して、70％程度低下するバリアントの場合は多発形態異常発症を伴い、30％程度の低下に留まるバリアントの場合は多発形態異常発症を伴わないことを明らかにしました。この結果はCDK9遺伝子関連疾患の理解を深めるうえで重要な研究成果となります。

本研究成果は、J Hum Genet. 2021（第１報）の発展的続報であり、J Hum Genet. 2025に掲載されました。

図1. CDK9バリアントのリン酸化能と病態の対応

図2. リン酸化酵素活性の低下

乳幼児の重症眼疾患の中には、先天白内障や先天緑内障など、早期発見・早期手術によって良好な視機能が発達する疾患があります。一方、依然として治療法が確立していない難病もあり、1歳までに発症するレーバー先天黒内障や2～6歳で発症する早発型網膜ジストロフィーなどが代表疾患です。これらは小児にきわめて重篤な進行性の視覚障害をきたす疾患群で、その病態解明が課題となっています。一部の確立している治療は小児期に行うほど網膜感度の上昇が期待できますが、治療の適応となるのは、ごくわずかな患者さんだけです。私たちは網膜ジストロフィーをはじめ、乳幼児期に発症する視覚難病の早期診断と遺伝子治療などの開発を目指した研究を続けており、今回の研究はその一環となります。

患者さんと両親を対象に末梢血を採取し、DNAを抽出し、患者さんと両親の全エクソームシークエンシングによる原因遺伝子の同定を行いました。また、検出された遺伝子バリアントをサンガー法で確認しました。CHARGE症候群に似た多発形態異常を伴う網膜ジストロフィーでは、CDK9 A288T/ R303Cバリアントが同定されました（第1報）。一方、多発形態異常を伴わない網膜ジストロフィーでは、CDK9 A288T/P321Sバリアントが同定されました（第2報）。通常のCDK9のリン酸化酵素活性に比較して、A288T/ R303Cバリアントは約70%低下、A288T/P321Sは約30%低下していました。すなわち、リン酸化酵素活性の低下の程度に応じて、CHARGE症候群に似た多発形態異常の有無が決定されることが示唆されました（第2報）。