アルドステロン産生腺腫(APA)は、副腎の良性腫瘍であり、アルドステロンの過剰な産生による二次性高血圧を発症します。通常の高血圧と比べて様々な臓器の合併症が起こりやすく、手術による治療が必要です。このため効果的な内科的治療法の確立に向けて、詳しい病態の解明が求められています。APAの多くはKCNJ5遺伝子(KCNJ5)に変異を持ち、若い年齢で発症して重症化しやすく、アルドステロンの過剰産生だけでは説明できない多様な合併症を伴いますが、背景の詳しい分子メカニズムは不明です。

九州大学大学院医学研究院の小川佳宏主幹教授、九州⼤学病院内分泌代謝・糖尿病内科の馬越真希助教、および同大学大学院医学研究院の馬越洋宜助教、藤田政道特任助教らを中⼼とする研究グループは同大学生体防御医学研究所、京都⼤学、東京⼤学、大阪大学大学院工学研究科との共同研究により、KCNJ5変異を持つAPAの内分泌的多様性と臨床的意義を明らかにしました。最新のマルチオミクス解析技術を用い、APAにはコルチゾールを産生する細胞集団を含む4つの異なる腫瘍細胞集団（①ストレス応答性細胞、②アルドステロン産生細胞、③コルチゾール産生細胞、④間質様細胞）が存在することを発見しました。腫瘍細胞はストレス応答性細胞から、アルドステロン産生細胞あるいはコルチゾール産生細胞へと分化し、後者は増殖能力の高い間質様細胞に進展することを明らかにしました。腫瘍内には脂質関連マクロファージ(LAM)が多く存在し、コルチゾール産生細胞や間質様細胞との相互作用により、腫瘍のコルチゾール産生の増加や腫瘍増大に関連することが示唆されました。さらに、腫瘍内のコルチゾール産生が、血中コルチゾール濃度を上昇させ、それが椎体骨折の発症に関連することが明らかになりました。本研究により、複雑な細胞間相互作用を特徴とするAPAの多様な細胞社会の分子メカニズムと臨床的意義が明らかになりました。

本研究成果は、米国の科学誌「PNAS（米国科学アカデミー紀要）」に2025年3月2日（日）（日本時間）に掲載されました。

(図)アルドステロン産生腺腫の内分泌的多様性と臨床的意義

副腎皮質は球状層、束状層、網状層の3つの層に分かれており、それぞれアルドステロン、コルチゾール、副腎アンドロゲンというステロイドホルモンを分泌し、身体のストレスに対する応答を担っています。これらのホルモンのバランスが乱れると心血管疾患や様々な代謝異常を引き起こします。

原発性アルドステロン症（PA）は、副腎皮質から血圧上昇ホルモンであるアルドステロンの過剰な産生による二次性高血圧を発症します。PAは高血圧の約10%を占めますが、通常の高血圧と比べて様々な臓器の合併症が起こりやすいことが知られています。PAの主な原因であるアルドステロン産生腺腫（APA）は手術による治療が必要になることが多く、薬による内科的治療法の開発は重要な課題です。

APAの大半はカリウムチャネルであるKCNJ5遺伝子（KCNJ5）に変異があり、特にアジア人では70-80%の高頻度に認められます。KCNJ5変異を持つAPAは重症型であり、若い年齢で発症し、腫瘍が大きくなりやすく、アルドステロンの過剰産生だけでは説明できない多様な合併症を伴います。しかし、背景の詳しい分子メカニズムは分かっていませんでした。

今回の研究では、最新のマルチオミクス解析技術を用いて、KCNJ5変異を持つAPA患者の腫瘍組織を1細胞ごとに詳しく解析し、APAのホルモン産生の多様性と分子メカニズム、合併症との関連を検討しました（図1）。

図1. 本研究のマルチオミクス解析の流れ

KCNJ5変異を持つAPA患者の腫瘍組織を用いたシングルセルRNAシーケンシング解析と空間トランスクリプトーム解析により、APAには4つの異なる腫瘍細胞集団（①ストレス応答性細胞、②アルドステロン産生細胞、③コルチゾール産生細胞、④間質様細胞）が存在することを世界で初めて発見しました(図2)。

擬似時間解析により、腫瘍細胞は①ストレス応答性細胞から②アルドステロン産生細胞あるいは③コルチゾール産生細胞に分化し、後者はさらに増殖能力の高い④間質様細胞に進展することが明らかになりました(図2)。

腫瘍細胞周囲の環境を詳しく解析すると、APAでは多くの脂質関連マクロファージ(LAM)が腫瘍細胞に隣り合って存在し(図3)、活性化していることが明らかになりました。LAMは③コルチゾール産生細胞や④間質様細胞と強く相互作用しており、LAMの存在する割合と血中のコルチゾール濃度や腫瘍の大きさとの関連がみられました(図4)。このことから、LAMが腫瘍の進展に影響を与えている可能性が考えられます。

イメージング質量分析という手法を用いて、腫瘍内のコルチゾール産生を可視化すると、コルチゾール産生が場所によって異なることが判明しました。加えて、コルチゾール産生量が血中のコルチゾール濃度と強く関連し、コルチゾール濃度の増加が椎体骨折の発症リスクと関連することも明らかになりました。

これらの研究成果により、KCNJ5変異を持つAPAは腫瘍の進展に伴い、腫瘍細胞周囲の環境の影響を受けて、アルドステロンのみならず、コルチゾールを産生するように腫瘍細胞が変化することが判明しました。このホルモン産生の多様性が、椎体骨折などの特徴的な合併症の発症メカニズムの一因になることが明らかになりました。

図2. APAの4つの異なる腫瘍細胞集団を同定

図3. 腫瘍細胞に隣り合うLAM
LAM(オレンジ)、コルチゾール産生細胞(緑)

図4. LAMの割合が血中コルチゾール濃度や腫瘍の大きさと関連　

本研究により、KCNJ5変異を持つAPAには、アルドステロン以外のステロイドホルモンを産生する内分泌的多様性が存在することが1細胞レベルで明らかになりました。LAMが腫瘍の進展に重要な役割を果たすこと、腫瘍内のコルチゾール産生が合併症の発症に関連することが示唆され、複雑な細胞間相互作用を特徴とするAPAの細胞社会の分子メカニズムと臨床的意義が明らかになりました。コルチゾールやLAMを標的としたAPAの新規治療の開発につながることが期待されます。