オートファジー（自食）は、細胞内の損傷した成分や小器官を分解・再利用する機構であり、生体の様々なシステムにおいて重要な役割を果たしています。免疫系では、オートファジーはB細胞の自己複製とメモリーB細胞およびプラズマB細胞の生存に関与しています。しかし、B細胞においてオートファジーを増強することの効果はよく分かっていません。

ルビコン（Rubicon, RUBCN）という蛋白質は、オートファジーを阻害し、脂肪肝、腎線維症、骨粗鬆症、心筋虚血・再灌流障害など様々な病態に影響を与えます。しかし、ルビコンの欠損はメタボリックシンドロームやマウスのセルトリ細胞機能の低下につながります。すなわち、ルビコンには善悪の二面性があり、オートファジーやその他の機能を制御する正確なメカニズムはまだ完全に解明されていません。

大阪大学免疫学フロンティア研究センターの Chao-Yuan Tsai 特任助教（常勤）（現 医学系研究科解剖学講座　助教）らは、RUBCN¹⁰⁰と呼ばれるルビコンアイソフォーム（isoform）を同定し、その特徴を明らかにしました。RUBCN¹³⁰を欠損したB細胞 （図１）やRUBCN¹⁰⁰を発現しているB細胞では、オートファジーが亢進することを明らかにしました。

図1. 野生型細胞（左）に比べ、RUBCN130欠損B細胞（右）ではオートファジーが亢進している。

(License: CC BY-NC 4.0)

さらに、RUBCN¹³⁰のマウス欠損はオートファジー依存的にメモリーB細胞の生成を促進しました（図２）。つまり、RUBCN¹³⁰は通常オートファジーを抑制し、かつ記憶B細胞の生成を抑制しています。

図2. B細胞に特異的にRUBCN¹³⁰を欠損させたマウス（RUBCN B-KO）は、オートファジー依存的なメカニズムにより、より多くのメモリーB細胞を産生した。CD19-Cre^+/-: 野生型；　ATG7 B-KO: B細胞特異的ATG7ノックアウト(オートファジー欠損); DKO：ダブルノックアウト (オートファジー欠損)。

重要なのは、RUBCN B-KOマウスでは、オートファジーの上昇が、胚中心形成や細胞生存に影響を与えることなく、胚中心B細胞分化の運命を変えるということです。

図3. オートファジーを制御するRUBCN¹⁰⁰とRUBCN¹³⁰の機能的相互作用のモデル (License: CC BY-NC 4.0)
ルビコンアイソフォームにおけるRUNドメインの有無は、オートファジーを制御する際のそれぞれの異なる機能を説明する。RUBCN¹⁰⁰-VPS34複合体はVPS34活性を増強し、オートファゴソーム形成を促進する。一方、RUBCN¹³⁰-VPS34複合体は、VPS34活性とオートファゴソーム-リソソーム融合を阻害することにより、オートファジーを抑制する。さらに、RUBCN¹⁰⁰は初期エンドソームでmTORC1を遅延させ、その活性化を遅らせる。まとめると、RUBCN¹⁰⁰はオートファジーを促進し、RUBCN¹³⁰は抑制的な役割を担っている。

以上をまとめると、著者らはRUBCN¹⁰⁰と呼ばれるRUBCNアイソフォームを発見し、2つのRUBCNアイソフォーム間の相互作用がオートファジーの制御に重要であることを示しました(図３)。これらのアイソフォームのバランスは、細胞のバランスを維持し、オートファジーとmTORC1活性を制御するために極めて重要です。RUBCN¹³⁰の欠損と薬剤によるオートファジーの増強は、メモリーB細胞の生成を増加させることができます。RUBCN¹⁰⁰の発見は、RUBCNの機能に関する相反する知見を解決するだけでなく、B細胞の記憶を操作することにも光を当てるものです。

本研究の概念図
RUBCN¹⁰⁰スティックが "オートファジー "ボールにぶつかり、"B "のボールを "Mem（記憶細胞）"のポケットに入れる。
(GC：胚中心；B：B細胞；PC：形質細胞；Mem：記憶B細胞；PB：抗体産生細胞）

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