慢性腎臓病は、日本人の約1割が罹患するにも拘らず、有効な治療方法が確立しておらず、透析による医療費の大きな負担が深刻な問題となっています。

医薬基盤・健康・栄養研究所　KAGAMI プロジェクト　木村友則プロジェクトリーダー（兼、難治性疾患研究開発・支援センター長）と部坂篤　研究調整専門員、大阪大学大学院医学系研究科腎臓内科　猪阪善隆教授らは、生体中に微量に存在し、加齢とともに変動するD-アミノ酸のひとつであるD-セリンに、腎臓の細胞増殖を促進して機能維持する作用があることを発見しました。

本知見は、腎臓病患者の残腎機能を維持する治療法開発への可能性を示すもので、腎臓病の予後の改善や加齢に伴う腎機能低下の抑制、人工透析導入の抑制などの効果も期待されます。

本研究成果は、8月16日に「Kidney360」誌のオンライン版で公開されました。

慢性腎臓病は世界的な問題で、人口高齢化とともに頻度が高くなっています。日本においては人口の1割、世界では8.5億人が慢性腎臓病であると推定されています。腎臓病が進行すると心不全、心筋梗塞を代表とする循環器疾患など致死的疾患の合併症のリスクが上昇し、その治療も必要となります。また、最終的に血液、腹膜透析療法や腎臓移植が必要になりますが、日本の現状として毎年3万人以上の慢性腎臓病患者に透析療法が導入され、30万人を超える透析患者がいます（図１）。透析療法は患者の生活の質を大きく落とすものであり、また医療費を圧迫する問題でもあります。現在のところ、慢性腎臓病の根本的な治療法はなく、透析患者数の増加を止めることができていませんでした。

また、アミノ酸にはL体とD体のキラルアミノ酸(鏡像異性体のアミノ酸、図２)が存在します。体内にはＬ体しか存在しないと長い間考えられていましたが、我々のこれまでの研究により、体内にはごく少量のD-アミノ酸が存在し、特にD-セリンは加齢とともに変動すること、さらには、腎臓の機能と高い相関があることを発見してきました。腎臓の老化による腎機能障害があるとD-セリン濃度が上昇します。そこで今回、腎臓病の治療法開発を目的として、D-セリンに着目して、腎臓に対する作用機序を解明する研究を行いました。

図1. 増加を続ける人工透析患者数は社会、医療、経済上の大きな問題となっている。

図2. キラルアミノ酸。アミノ酸には鏡像異性体として、L体（左図）とD体（右図)が存在するが、性質は異なる。生体にはL-アミノ酸しかないと長らく考えられていた。

研究グループは、ヒトの生体腎移植ドナーにおいては、片方の腎臓を摘出すると、尿への排泄が減ることによって血中D-セリン濃度が上昇することを見出していました。そこで、D-セリンに着目して、腎移植ドナーモデル動物を用いて、腎臓に対する作用を検討した結果、D-セリンを投与した残存腎臓において、血中D-セリン濃度が上昇し、細胞増殖が促進され（図３）、腎臓の臓器サイズが大きくなり機能を高めていることを見出しました。さらに、D-セリンの作用メカニズム解析の結果、これまでD-アミノ酸を認識しないとされていた、細胞内アミノ酸シグナルを介する作用であることが明らかとなりました。（図４）

本研究により、これまで有効な治療法が確立していなかった腎臓病の新しい治療方法開発への可能性が示されました。本研究成果を利用することによって腎臓機能を修復することができれば、透析患者数の減少にもつながることが期待されるとともに、D-セリンの作用機序を解明することで、加齢に伴う腎機能低下の抑制や、新規治療薬の開発にもつながることが期待されます。

図3. D-セリンを投与した腎移植ドナーモデルマウスの腎臓
D-セリンによって増殖している細胞（Ki67という細胞増殖を反映するマーカーで茶色に染色されている細胞）数が増加した (図は論文の図を一部改編して引用)。写真内太線は50マイクロメートル。

図4. D-セリンの腎臓への作用
D-セリンは生体腎移植などで腎臓が一つ無くなった際に、これまでD-アミノ酸を認識しないとされた細胞内アミノ酸シグナルを介して、細胞を増殖させることで残りの腎臓を大きくして機能を高める。