新潟大学大学院医歯学総合研究科消化器内科学分野の寺井崇二教授、土屋淳紀講師、竹内卓特任助教は、東京大学定量生命科学研究所発生・再生研究分野の宮島篤特任教授、同研究所ゲノム情報解析研究分野の白髭克彦教授、東京医科大学医学総合研究所分子細胞治療研究部門の落谷孝広教授、大阪大学大学院医学系研究科免疫細胞生物学の石井優教授、菊田順一准教授との共同研究で、日本に患者が40万人程度いると考えられる肝硬変に対し、間葉系幹細胞から産生され非常に小さく、安定な細胞外小胞・エクソソームがマクロファージを介して治療効果を発揮することを明らかにしました。またインターフェロンγで刺激した間葉系幹細胞の産生するエクソソームは肝硬変に対する治癒促進効果をもつマクロファージを誘導する為に必要な物質を含むことも明らかにしました。この成果は、肝硬変に対する新たな有効物質の同定や、エクソソームを用いた新たな治療法の開発につながる可能性があります。

肝硬変はB型肝炎、C型肝炎、脂肪肝、アルコール摂取などが主な原因で長期に肝臓が障害を受け、徐々に線維化（線維に置きかわり硬くなる）が進み黄疸、腹水、肝性脳症、静脈瘤破裂、肝細胞癌などを来す致死的な疾患で、日本に患者さんは40万人程度います。肝臓は、元々障害を受けても再生しやすい臓器として知られていますが、ひとたびこの肝障害が進行し硬くなり再生しにくい肝硬変の状態に至った肝臓では、その線維を溶かし肝臓の機能を元にもどす非侵襲的な治療法はなく、肝臓そのものを置き換えてしまう肝移植しかないのが現状です（図1）。新潟大学大学院医歯学総合研究科消化器内科学分野では、2017年より国内最初の他家間葉系幹細胞を用いた肝硬変に対する企業治験（PhaseⅠ、Ⅱ）を開始しました。一方、海外では自己のマクロファージという血液の細胞を用いた治療法の開発が行われています。これまで本研究グループは基礎研究として、間葉系幹細胞は他の細胞に指令を出す『指揮細胞』として働き、実際に肝臓で働くマクロファージに指令を与えて肝硬変の組織修復を促すことを明らかにしてきました (STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE 2019)。今回新たに、間葉系幹細胞から産生される100nm前後の細胞外小胞（エクソソーム）、中でもインターフェロンγにて間葉系幹細胞を刺激した後に産生されるエクソソームがマクロファージに影響を与えて、肝硬変に非常に高い治療効果を示すことをマウスモデルで明らかにしました。

図1. 肝硬変への進展に関して

インターフェロンγであらかじめ刺激した間葉系幹細胞から産生されるエクソソームは生体内で非常に安定であり、その内部には多くのタンパク質やmiRNAなどの情報伝達物質が含まれており、インターフェロンγの刺激前のエクソソームとは性質が異なることを明らかにしました。この性質の変わったエクソソームは情報伝達役として、肝臓の死細胞除去や線維化の改善など組織修復に重要な働きをするマクロファージに取り込まれます。そして、これらのマクロファージが肝硬変の障害部位や線維化の領域に集まり、肝硬変の組織修復に重要な働きをしていることを明らかにしました（図2）。さらに、エクソソームだけを投与する治療でも、その産生元である間葉系幹細胞そのものを投与する治療と同等以上の治療効果が得られることも明らかにしました。今回の成果で重要な点は、間葉系幹細胞の治療効果にエクソソームが重要な働きを担っていることと、そのエクソソームの中に含まれる有効物質をあらかじめ変えることにより、より高い治療効果が期待できることを明らかにした点です。

図2. 今回明らかにしたこと

今後、細胞を投与する治療と共に、細胞を投与せずエクソソームのみを投与する治療法が開発される可能性があることを示しました。また、そのエクソソームの内容物を変えることで治療効果も変わることも明らかにしました。これらの研究成果は今まで肝臓の線維化改善、再生促進に働く有効な薬物がなかった現状に一石を投じる結果と考えています。

この成果より、今後有効成分を更に選択し、有効成分だけを用いた治療や、有効成分をより濃縮したエクソソームを投与する治療法なども考えられます。現在、新潟大学大学院医歯学総合研究科消化器内科学分野では、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の肝炎等克服実用化研究事業（肝炎等克服緊急対策研究事業）より研究資金を受け、エクソソーム治療の開発に向けた研究を行っています。