大阪大学大学院医学系研究科の岡田随象 教授（遺伝統計学）、日本たばこ産業株式会社　医薬総合研究所　小沼貴裕 研究員らの研究グループは、疾患のリスクを有するゲノム配列の違い（遺伝子多型）の情報を活用して、疾患治療において効果的と考えられる薬剤をコンピューター上でスクリーニングするゲノム創薬手法(Trans-Phar; integration of Transcriptome-wide association study and Pharmacological database)を新たに開発しました（図1）。さらに、その手法を数十万人規模の疾患ゲノム情報に適用することで、新しい治療薬剤候補を見出しました。

近年、ヒトゲノムデータの蓄積に従い、疾患リスクを有する遺伝子多型を同定する、ゲノムワイド関連解析（GWAS; genome-wide association study）が様々な疾患で実施されています。一方で、薬剤を細胞に添加した効果を網羅的に調べたデータベースが公開されるなど、薬剤のデータベースも充実しています。しかし、GWAS研究の成果と薬剤データを統合的に活用して、新たな治療薬剤を網羅的に探索するような、ゲノム創薬手法はこれまで開発されていませんでした。

今回、岡田教授らの研究グループは、GWASで同定された疾患リスクを有する遺伝子多型が、遺伝子の発現量に与える影響について調べました。さらに、約20,000種類の薬剤が様々な遺伝子の発現量に与える影響が収載されている大規模な薬剤データベースと統合することで、疾患における遺伝子の発現量変化を抑制するような薬剤を網羅的に探索するゲノム創薬手法(Trans-Phar)を新たに開発しました。Trans-Pharを、数十万人規模の疾患ゲノム情報に適用することで、疾患に有効と期待される新たな治療薬剤候補を見出しました。Trans-Pharの開発により、これまで薬剤開発が難航していたような疾患も含め、幅広い疾患における新しい薬剤の開発につながる可能性が期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Human Molecular Genetics」に、3月19日（金）0時（日本時間）に公開されました。

図1. 本研究で新しく開発したゲノム創薬手法(Trans-Phar)

大規模なヒトゲノム研究を通じて、ゲノム上の多様性がどのように疾患に影響を与えているかについて全体像が明らかになってきています。そして、疾患ゲノム研究の成果を創薬に活用する、ゲノム創薬の発展が期待されています。疾患ゲノム情報の裏付けがある治療標的を持つ薬剤は、その開発の成功率を数倍増加させることが近年報告されており、ゲノム創薬はますます注目を集めています。

疾患リスクを有する遺伝子多型を同定するゲノムワイド関連解析(GWAS)により、疾患リスクを有するゲノム上の変異が多数存在し、その多くは、様々な遺伝子の発現量を変えるメカニズムを持っていることが明らかになりました。一方で、薬剤のデータベースも近年充実しており、薬剤が遺伝子の発現量に与える効果を大規模に調べたデータベースが公開されています。疾患ゲノム情報に基づく遺伝子の発現量の変化と、薬剤による遺伝子発現量の変化の2つのメカニズムを統合して考えることは、疾患治療に効果的な薬剤を見出す上で有効と考えられてきましたが、そのようなゲノム創薬手法はこれまで開発されていませんでした。

今回、様々な疾患について、疾患リスクを有する遺伝子多型が遺伝子の発現量に与える影響を解析し、その影響を抑制するような薬剤をコンピューター上で網羅的に探索することで、その疾患治療に効果的な薬剤を見出すゲノム創薬手法の開発を行いました。

今回、本研究グループは、数十万人規模のGWASで同定されてきた、疾患リスクを有する遺伝子多型について、遺伝子の発現量に与える影響を網羅的に解析しました。さらに、約20,000種類の薬剤が様々な遺伝子の発現量に与える影響が収載されている大規模な薬剤データベースを活用して、疾患における遺伝子の発現量に与える影響を抑制することで、薬剤を網羅的に探索する、新たなゲノム創薬手法(Trans-Phar)の開発に成功しました。Trans-Pharの開発により、治療薬剤候補を網羅的に探索することが可能となりました。

まず、Trans-Pharを、国際的に大規模なバイオバンクであるUKバイオバンクが保有する欧米人集団の30疾患のゲノム情報に適用することで、「効率的に疾患治療に効果を有する薬剤を探索可能かどうか」を検証しました。その結果、Trans-Pharにより治療に効果的であると同定された薬剤の中に、それらの30疾患について既に販売が承認されている（既に疾患に一定の効果があることが分かっている）薬剤が多く見出だされることが分かりました。つまり、開発したゲノム解析手法（Trans-Phar）は、治療に効果的な薬剤を精度よく同定することが出来ると考えられました。

さらに、18疾患における数十万人規模のゲノム情報に対してTrans-Pharを適用したところ、6疾患において、13種類の薬剤が治療に効果的であるとスクリーニングされました（図2）。これらの疾患の中には、筋委縮性側索硬化症（ALS; amyotrophic lateral sclerosis）のような、効果的な薬剤が少なく、薬剤開発の必要性が高い疾患も含まれており、Trans-Pharがそれらの疾患の薬剤開発の一助にもなると考えられました。また、今回検出された薬剤の中には、既に別の疾患を対象に承認されている薬剤も含まれていました。例えば、成人発症喘息に対して効果があると同定されたAzacitidine（アザシチジン）は、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）等の治療に既に臨床で使用されています。このような薬剤は、既に治療で使用されている薬剤を別の疾患に対する治療薬としても開発すること （ドラッグ・リポジショニング）にも応用が期待でき、効率的な薬剤開発の一助にもなると考えられました。

図2. Trans-Pharの大規模ゲノム情報への適用により同定された新規治療薬剤候補

本研究成果は、疾患に効果的な新たな薬剤の発見と開発への貢献が期待されます。例えば、これまで薬剤開発が難航していたような疾患も含めて、様々な疾患のゲノム情報にTrans-Pharを適用することで、新しい薬剤の開発につながる可能性が期待されます。さらに、Trans-Pharによって、これまで既に治療で使用されてきた薬剤が、別の疾患の治療にも効果的であることが予測できる可能性があることから、ドラッグ・リポジショニングへの活用も期待されます。

Trans-Pharで得られた新規治療薬剤候補については、細胞実験や動物実験などによるさらなる検証を進めることで、新規治療薬剤としての開発可能性をより詳細に検討することが可能となります。Trans-Pharは2020年8月から既にソフトウェアとしてウェブ上で一般公開しており（https://github.com/konumat/Trans-Phar）、様々な疾患ゲノムデータにさらに広く適用されることにより、今後の新規治療薬剤候補の発見と開発へのより一層の貢献も期待されます。

本研究成果は、2021年3月19日（金）0時（日本時間）に英国科学誌「Human Molecular Genetics」（オンライン）に掲載されました。

【タイトル】 “Integration of genetically regulated gene expression and pharmacological library provides therapeutic drug candidates.”
【著者名】 Takahiro Konuma^{1, 2}、 Kotaro Ogawa^{1, 3}、 Yukinori Okada^{1, 4, 5}
【所属】
1. 大阪大学大学院医学系研究科　遺伝統計学
2. 日本たばこ産業株式会社　医薬総合研究所
3. 大阪大学大学院医学系研究科　神経内科学
4. 大阪大学免疫学フロンティア研究センター　免疫統計学
5. 大阪大学先導的学際研究機構　生命医科学融合フロンティア研究部門

本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）ゲノム医療実現推進プラットフォーム事業（先端ゲノム研究開発：GRIFIN）における、研究開発課題「次世代ゲノミクス研究による乾癬の疾患病態解明・個別化医療・創薬」の一環として行われ、大阪大学大学院医学系研究科バイオインフォマティクスイニシアティブの協力を得て行われました。