大阪大学微生物病研究所の船戸洋佑助教、三木裕明教授らの研究グループは、中国・復旦大学の服部素之教授らとの共同研究により、Mg²⁺排出トランスポーターCorC/CNNMの膜貫通部分がMg²⁺を認識する立体構造基盤を結晶構造解析により明らかにしました。Mg²⁺を細胞外へ排出するトランスポーターの立体構造解明は世界で初めての成果であり、Mg²⁺の特異的な認識や細胞膜を介した特定方向への輸送機構の詳細が理解できるようになりました。Mg²⁺は生体が正常に機能するために重要な役割を果たしており、この輸送機構の解明により疾患発症のメカニズムなど様々な生命現象の理解につながることが期待されます。本研究成果は、米国科学誌「Science Advances」に、2月11日（木）午前4時（日本時間）に公開されました。

Mg²⁺はあらゆる生命に必須の物質で、細胞内のMg²⁺量はその流入と排出のバランスを調節することで厳密に制御されています。CorC/CNNMは細胞の中から外へのMg²⁺輸送することが知られており、細菌などの原核生物からヒトに至るまで生物進化の中で高度に保存された膜タンパク質分子です。しかし、極めて小さなMg²⁺をどのようにして他のイオンと見分けて特異的に認識できるのかなど、その分子機能には多くの謎が残されていました。

船戸助教、三木教授らは、好熱菌Thermus parvatiensis由来のCorCが効率的に人工発現できることに着目し、このCorCの結晶構造解析によりMg²⁺を認識するタンパク質立体構造の詳細を明らかにすることに成功しました（図１）。CorCの膜貫通部分は、いくつかのアミノ酸がMg²⁺を取り囲むように配置されて６方向から直接トラップするユニークな仕組みであることが明らかとなりました（図2）。これらのアミノ酸はJalili症候群や精神発達遅滞・脳構造異常を伴う低マグネシウム血症などの遺伝病で変異しており、このMg²⁺トラップ機構が機能的に重要なものであることも見つかっています。さらに、CorC分子の構造変化によってMg²⁺を排出する作動基盤も明らかにすることができました。

図１ 結晶構造解析から明らかになったCorC膜貫通部分の立体構造。N末側から膜を3回貫通して（TM1-3）、最後に膜と平行に伸びた構造をとっており、それが二量体を形成している。膜の断面を横から見た図（左）と膜を細胞外から見た図（右）。

図2 CorCによるMg²⁺の認識機構。３つの膜貫通部分が近接する部分にMg²⁺がはまりこめるポケットがあり、複数のアミノ酸との相互作用で６方向からトラップされる。これらのアミノ酸は遺伝病で変異している。

Mg²⁺を輸送するCorC/CNNMは原核生物から哺乳動物まで進化的に高度に保存されており、細菌のリボソーム機能を標的とした抗生物質への耐性発現に関わっていることや、哺乳動物でのがんの悪性化、遺伝性低マグネシウム血症、高血圧、脳神経機能異常などさまざまな難治性疾患に関わっていることが明らかにされています。本研究成果によりCorC/CNNMの基本的な作動機構が明らかになったことで、この分子を標的とした新しい抗生物質や疾患治療薬の開発、また発症原因の解明などにつながることが期待されます。

本研究成果は、2021年2月11日（木）午前4時（日本時間）に米国科学誌「Science Advances」（オンライン）に掲載されました。

タイトル：“Structural basis for the Mg²⁺ recognition and regulation of the CorC Mg²⁺ transporter”
著者名：Yichen Huang†, Fei Jin†, Yosuke Funato†, Zhijian Xu, Weiliang Zhu, Jing Wang, Minxuan Sun, Yimeng Zhao, Ye Yu, Hiroaki Miki*, and Motoyuki Hattori* (†equal contribution, *corresponding authors)

なお、本研究は科学研究費補助金の協力を得て行われました。