これまでに、アルコールやコーヒーなどいくつかの食習慣に、個人の遺伝的背景が影響していることが報告されてきましたが、日本人集団においては、その全容は明らかになっていませんでした。

今回、共同研究グループは、飲酒（飲酒量・飲酒歴）、飲料（コーヒー、緑茶、牛乳）の摂取頻度、食品（ヨーグルト、チーズ、納豆、豆腐、魚、小魚、野菜、肉）の摂取頻度の13項目について、日本人集団の遺伝学的解析を行い、新たにのべ10項目に対する9遺伝子座の関連を同定しました。さらに、そのうちの5カ所は、病気や臨床検査値とも関連があることが分かりました。特に、9項目の食習慣に影響することが判明したALDH2遺伝子 の遺伝子多型 （rs671）が、心筋梗塞や2型糖尿病などの12種類の病気、HDLコレステロールや白血球数などの29種類の臨床検査値に対して関連を持つことが明らかになりました。

本研究は、英国の科学雑誌『 Nature Human Behaviour 』（1月20日付）に掲載されました。

理化学研究所生命医科学研究センター

統計解析研究チーム（研究当時）
客員主管研究員 岡田随象（おかだゆきのり）（現ゲノム解析応用研究チーム客員主管研究員、大阪大学大学院医学系研究科遺伝統計学教授）
チームリーダー（研究当時） 鎌谷洋一郎（かまたによういちろう）（現ゲノム解析応用研究チーム客員主管研究員、東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻複雑形質解析分野教授）
特別研究員（研究当時） 的場奈々（まとばなな）（現ゲノム解析応用研究チーム客員研究員、ノースカロライナ大学チャペルヒル校神経科学センターポスドクアソシエイト）
リサーチアソシエイト（研究当時） 秋山雅人（あきやままさと）（現ゲノム解析応用研究チーム客員研究員、九州大学医学部眼科特任講師）
特別研究員（研究当時） 石垣和慶（いしがきかずよし）（現ゲノム解析応用研究チーム客員研究員、米国ハーバード大学ポストドクトラルフェロー）
研修生（研究当時） 金井仁弘（かないまさひろ）（米国ハーバード大学医学部博士課程）
客員主管研究員 高橋篤（たかはしあつし）（国立循環器病研究センター研究所病態ゲノム医学部部長）

基盤技術開発研究チーム
チームリーダー 桃沢幸秀（ももざわゆきひで）

骨関節疾患研究チーム
チームリーダー 池川志郎（いけがわしろう）

統合生命医科学研究センター（研究当時）
副センター長 久保充明（くぼみちあき）

藤田保健衛生大学（現：藤田医科大学）

医学部精神科
教授 岩田仲生（いわたなかお）
准教授 池田匡志（いけだまさし）

東京大学

医科学研究所癌・細胞増殖部門人癌病因遺伝子分野
教授 村上善則（むらかみよしのり）

医科学研究所ヒトゲノム解析センターシークエンス技術開発分野
特任助教（研究当時） 平田真（ひらたまこと）

大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻クリニカルシークエンス分野
教授 松田浩一（まつだこういち）（医科学研究所ヒトゲノム解析センターシークエンス技術開発分野連携教授）

本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）の「オーダーメイド医療の実現プログラム」「脳科学研究戦略推進プログラム」「ゲノム医療実現プラットホーム事業（先端ゲノム研究開発）」「遺伝統計学に基づく日本人集団のゲノム個別化医療の実装」「難治性疾患実用化研究事業」および文部科学省の科学研究費補助金新学術領域(研究領域提案型)「がんシステムの新次元俯瞰と攻略（領域代表者：宮野悟）」、日本学術振興会（JSPS）科学研究助成事業基盤研究A「横断的オミクス解析と全ゲノムシークエンスを駆使した疾患病態と組織特異性の解明（研究代表者：岡田随象）」の支援のもと行われました。なお、本研究で使用したサンプルは、「オーダーメイド医療の実現プログラム」において収集されたものです。

食習慣は、健康な生活の主要な要素の一つです。個人の食習慣に影響する隠れた因子を解明すれば、有益な臨床的影響につながると考えられます。個人間の食事パターンの変化は、文化や生活様式、環境および民族性といったいくつかの因子によって決まります。これまでの研究で、ある集団に特有の遺伝的背景がアルコール依存に寄与していることが指摘されており、さまざまな集団における食習慣との関連を調べる遺伝学的研究の蓄積が必要とされています。

これまで、ゲノムワイド関連解析（GWAS）を用いて、アルコール以外にもさまざまな飲料や食品などの摂取量に影響を及ぼす遺伝因子が報告されています。これらは、遺伝的背景が、従来の予想よりもはるかに多くの食習慣に寄与していることを示しています。

全国規模の病院ベースのゲノムコホート（一定期間にわたってある特定の集団を観察し、遺伝的要因と疾患などの関係を解明するための研究）であるバイオバンク・ジャパンプロジェクトでは、病気の罹患状況と臨床測定とともに、緑茶や納豆など日本の伝統的な飲料・食品を含むさまざまな種類の食習慣の情報を収集しました。これらの食習慣情報は、病気の感受性および予後との関連を検証するための有用な資源になると考えられます。

共同研究グループは、バイオバンク・ジャパン参加者の遺伝情報と、飲酒（飲酒歴の有無・1週間の飲酒量）、飲料（コーヒー、緑茶、牛乳）の摂取頻度、食品（ヨーグルト、チーズ、納豆、豆腐、魚、小魚、野菜、肉）の摂取頻度といった13項目の食習慣情報（最大165,084人）を用いて、GWASを実施しました。その結果、ゲノム上の9カ所にいずれかの項目と関連のある領域を同定しました （図1） 。うち5カ所の領域において、のべ10個の項目との関連が新たに見いだされました。特に、12番染色体上のALDH2遺伝子のアミノ酸配列を変化させる遺伝子多型（rs671）が、広範な食習慣（飲酒歴・飲酒量・コーヒー・緑茶・牛乳・ヨーグルト・納豆・豆腐・魚）と関連を持つことが明らかになりました （図1） 。

図1　食習慣情報を用いたゲノムワイド関連解析（GWAS）の結果
横軸は染色体上の位置、縦軸は関連の強さを示す。遺伝子名の付いた点は、それぞれ一つの遺伝子多型を示している。赤色で示された遺伝領域が研究全体のレベルで有意な領域、オレンジ色で示された領域がゲノムワイドレベルで有意な領域を示している。遺伝子は、領域内で最も関連の強かった遺伝子多型の近傍に位置しているものを示している。ゲノム上の9カ所にいずれかの項目と関連のある領域を同定した。飲酒歴の有無、1週間の飲酒量、コーヒー、緑茶、牛乳、ヨーグルト、納豆、豆腐、魚の項目と関連のある領域を同定した。12番染色体上のALDH2遺伝子のアミノ酸配列を変化させる遺伝子多型（rs671）は、広範な食習慣（飲酒歴・飲酒量・コーヒー・緑茶・牛乳・ヨーグルト・納豆・豆腐・魚）と関連を持つことが分かった。

次に、項目間の遺伝的背景の共有関係（遺伝学的相関 ）を調べたところ、計78組の項目の組み合わせのうち、15の組み合わせで統計学的に有意な正の遺伝的相関を示しました （図2） 。一方で、飲酒量とヨーグルト摂取頻度は、負の遺伝的相関を示しました。これは、飲酒量の多い人（少ない人）とヨーグルトをあまり食べない人（よく食べる人）は、遺伝的背景を共有しているということを表しています。

また興味深いことに、同じ成分（大豆から作った豆腐と納豆、牛乳から作ったチーズとヨーグルト）から作られた食品の摂取頻度間に、強い正の遺伝的相関が観察されました。つまり、豆腐をよく食べる人と納豆をよく食べる人およびチーズをよく食べる人とヨーグルトをよく食べる人は、それぞれ遺伝的背景を共有していることが分かりました。

図2　食習慣の間での遺伝学的相関
食生活習慣GWAS結果を用いて各項目間での遺伝学的相関を評価したところ、15組の組み合わせで統計学的に有意な正の相関があった（図中の黒い点）。青色は正の相関、赤色はその逆の相関を示している。なお、右側のバー数値は相関係数（濃いほど強い相関）を示している。飲酒量とヨーグルト摂取頻度は負の遺伝的相関を示し、豆腐と納豆の摂取頻度およびチーズとヨーグルト摂取震度は、それぞれ強い正の遺伝的相関を示す。

疫学的な研究から、食習慣がさまざまな病気に関連していることが分かっています。食習慣が病気と遺伝的構造を共有しているどうかを明らかにするために、食習慣と関連する遺伝子多型が、バイオバンク・ジャパンの臨床表現型に含まれる45種類の病気または58種類の臨床検査値とも関連するかどうかを調べました （図3） 。

その結果、食習慣のいずれかの項目で有意に関連を示した9個の遺伝子多型のうち5個が、14種類の病気および39種類の臨床検査値の少なくとも一つと関連していました。特に、多くの食生活と関連するALDH2遺伝子の遺伝子多型（rs671）が、12種類の病気と29種類の臨床検査値に対する広い多面的関連を持つことが明らかになりました。rs671はアジア人集団のみに認められる遺伝子多型であり、集団特異的な遺伝的背景と食生活・病気との関りを示唆する結果と考えられます。

図3　食習慣関連領域とさまざまな病気や検査値との関連
縦方向に食習慣と関連のあった遺伝子座を近傍遺伝子名で示してある。横方向は病気（上）と臨床検査値（下）を示している。各マスの色は関連の強さを示しており、ピンク、黄色、緑色になっている組み合わせが、統計的に有意な関連があったものである。領域ごとの関連の合計数が、一番右に棒グラフとして示してある。9個の遺伝子多型のうち5個（ALDH2、ADH1B、GCKR、AHR、ADORA2A-AS1）が、14種類の病気および39種類の臨床検査値の少なくとも一つと関連している。特に、ALDH2遺伝子の遺伝子多型（rs671）が、12種類の病気と29種類の臨床検査値に関連している。

本研究は、日本人の食習慣に影響する遺伝的背景を理解するのに寄与するものです。これまで全貌が明らかになっていなかった、食習慣の個人差と疾患発症や健康寿命との関わりの解明が進むと期待できます。また、遺伝学的影響による食習慣と病気のリスクや予後の予測、個別化医療の実現に貢献するものと考えられます。

タイトル：GWAS of 165,084 Japanese individuals identified nine loci associated with dietary habits
著者名：Nana Matoba, Masato Akiyama, Kazuyoshi Ishigaki, Masahiro Kanai, Atsushi Takahashi, Yukihide Momozawa, Shiro Ikegawa, Masashi Ikeda, Nakao Iwata, Makoto Hirata, Koichi Matsuda, Yoshinori Murakami, Michiaki Kubo, Yoichiro Kamatani, and Yukinori Okada
雑誌： Nature Human Behaviour
DOI：10.1038/s41562-019-0805-1