大阪大学大学院医学系研究科の大学院生の伯井秀行さん、坂田泰史 教授、朝野仁裕 特任准教授（常勤）、木岡秀隆 助教（循環器内科学）らの研究グループは、完全浸透で心臓移植を要する拡張型心筋症の新規原因遺伝子BAG5を複数家系において同定し、その遺伝子変異による心不全発症の病態メカニズムを明らかにしました。

拡張型心筋症は重篤な心不全を発症することがある指定難病であり、国内における心臓移植の主因を占めていますが、未だ発症原因の多くが解明されていません。

今回、本研究グループは、全エクソーム解析を用いた遺伝解析を行い、拡張型心筋症の新規原因遺伝子BAG5の病原性変異を同定しました。さらに、その遺伝子変異による心不全発症の病態メカニズムを探索し、コシャペロンであるBAG5によるJMC （Junctional Membrane Complex）タンパク質群の品質管理機構の重要性を明らかにしました。JMCは電気的な興奮から筋収縮を引き起こす興奮収縮連関に重要ですが、BAG5遺伝子変異により機能が喪失するとJMCタンパク質群の品質管理機構が障害され、心不全を引き起こすことがわかりました。最後に、実験動物モデルにおいて、遺伝子治療によってBAG5変異による心不全を改善させることに成功しました。今回の発見が今後、ゲノム解析を用いた心筋症に対する精密医療への臨床応用につながると期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「Science Translational Medicine」に、1月20日（木）午前4時（日本時間）に公開されました。

図. コシャペロンBAG5の遺伝子変異によりJMCタンパク質群が障害され心不全が発症する

拡張型心筋症は、左心室の拡張と収縮能の低下を特徴とする心筋疾患です。一部の症例では重症心不全を発症し、薬物治療などで症状が改善しない場合は心臓移植が行われることもあります。発症原因として遺伝素因が関わることが知られていましたが、その多くは充分にわかっておらず、現代の医療において根治的な治療法は存在しません。

研究グループでは、心臓移植を行った拡張型心筋症患者およびその家系検体を用いてエクソーム解析を行い、BAG5遺伝子上のホモ接合型変異を複数同定しました。本変異を有する拡張型心筋症患者さん達は完全浸透で心臓移植を要する重症心不全を発症しました。これまでにBAG5は、分子シャペロンであるHSC70の機能を活性化する、コシャペロンとしての機能が知られています。今回同定したBAG5遺伝子変異が、HSC70との結合能を欠損させる、機能喪失型変異であることを明らかにしました。次に、BAG5が心筋細胞内のJMCに局在することを示し、心臓におけるBAG5/HSC70シャペロン複合体の基質タンパク質として、興奮収縮連関に重要なJMCタンパク質群を同定しました。さらにBAG5機能喪失型変異によりJMCタンパク質群に対する品質管理機構が障害され、心筋細胞の横行小管構造の破綻 と カルシウムハンドリングの異常を示すことを明らかにしました。最後に、作成したBAG5遺伝子変異マウスは心拡大や生存率の低下を示し、心筋特異的アデノ随伴ウイルスベクターを用いたBAG5遺伝子の補充によって、これらの表現型を改善できることを明らかにしました。

本研究により、拡張型心筋症の新規原因遺伝子が同定され、JMCタンパク質群の品質管理障害という病態メカニズムが心不全発症につながるという新たな疾患概念が提唱されました。また、BAG5遺伝子の機能喪失型変異を対象とした遺伝解析を行うことは、疾患の早期診断に対しても有用であると考えられます。今後さらなる研究により、重症心不全を引き起こす心筋症の新たな治療法が開発されることが望まれるとともに、ゲノム情報を用いた心筋症に対する精密医療への臨床応用が期待されます。