大阪大学レーザー科学研究所（所長 兒玉了祐）斗内研究室 芹田和則（せりたかずのり）特任研究員、斗内政吉（とのうちまさよし）教授らの研究グループは、レーザー光照射により非線形光学結晶 から発生するテラヘルツ波 を用いて、極微量溶液中の溶質濃度を高感度かつ定量的に検出できる超高感度バイオケミカルセンサーチップを開発しました （図1） 。

テラヘルツ波は、分子の微弱な運動に作用することから、生命機能に関わる情報を抽出できる電磁波として次世代のバイオセンシング応用に期待されています。しかし、溶液をはじめとするバイオ関連サンプルの計測は、テラヘルツ波の回折限界 と水への強い吸収の影響から、高感度・微量・定量測定が困難であり、コンパクトなセンサーチップの開発と普及を妨げる要因となっています。

今回、芹田和則特任研究員らのグループは、非線形光学結晶へレーザー光を照射した際に、局所的に生成するテラヘルツ波光源を、数アレイのメタマテリアル およびマイクロ流路内溶液と効率的に近接相互作用させることにより、流路内の1ナノリットル以下の溶液中に存在する数10フェムトモルの溶質量を検出できるチップを開発しました。これは、従来のテラヘルツ波によるマイクロ流路を使った測定と比較して、約100分の1以下の溶液量で1000倍以上の検出感度です。

これにより、蛍光標識なしで様々な生体関連溶液の極微量評価が期待できます。例えば、血液や尿などにわずかに存在するバイオマーカー、インフルエンザウイルス、血中グルコース、DNAなどの検出により、ガンや糖尿病の早期発見や臨床現場での迅速な病理診断への貢献が期待されます。また、生きた細胞の生育や化学反応などのリアルタイム観察など、医療・バイオ分野において幅広い波及効果が期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「APL Photonics」に、2月9日（金）に公開されました。

図1　今回開発したテラヘルツマイクロ流路チップによる溶液測定の模式図。非線形光学結晶表面にマイクロ流路と数アレイのメタマテリアルが作製してあり、結晶下部からレーザー光を照射させることでテラヘルツ波が生成される。写真は作製したチップの表面を示している。

遠赤外線周波数領域に位置するテラヘルツ波（0.1～10テラヘルツ）のエネルギーは、生体関連分子の微弱な振動や回転に相当することから、テラヘルツ波によるバイオ計測が、我々の生命活動における有用な情報を抽出するための新しいバイオセンシング技術として注目されています。その最大の強みは、蛍光標識を使わずに様々なバイオ物質の検出を行うことができる点にあります。テラヘルツ領域において様々な生体関連物質の基礎研究が行われている一方で、実用性を意識したコンパクトで使い捨て可能なチップ開発が、次世代医療や今後のIoT社会で重要となってきます。しかしながら、これまでのテラヘルツ計測の多くは、光源から発生したテラヘルツ波をレンズで1～2ミリほどの領域に集光して測定しており、この領域より小さなサイズのサンプルの測定が難しく、チップを使った極微量検体で測定を行う場合には、この問題に加えてテラヘルツ波の水への強い吸収が高感度かつ定量測定の妨げになることが懸念されてきました。

これに対して、芹田特任研究員らのグループでは、半導体の新しい評価手法として注目されているレーザーテラヘルツ放射顕微鏡 を微量溶液測定に適用できないか検討する過程で、非線形光学結晶へのフェムト秒（1フェムト秒は10 ^-15 秒）パルスレーザー光照射で局所的にテラヘルツ波が発生する点に注目しました。ここで発生するテラヘルツ波は、その波長（1テラヘルツは約0.3ミリメートル）よりも数桁小さい領域に集束した点光源であり、数アレイのメタマテリアルでも顕著な共鳴応答を示すことを発見しました。これらをもとに、非線形光学結晶を下地基板としてマイクロ流路とメタマテリアルを有するチップを開発し、テラヘルツ波と流路内溶液を直接相互作用させることにより微量溶液の高感度かつ定量測定を実現することに成功しました （図1） 。本研究ではその一例として、ミネラルウォーターを取り上げ、実量318ピコリットルの溶液中に存在するイオン濃度を最大で31.8フェムトモルの感度で検出できる点について示しています （図2） 。これは、従来のテラヘルツ波によるマイクロ流路を使った測定と比較して、約100分の1以下の溶液量で1000倍以上の検出感度を示しています。

図2　実量318ピコリットルのミネラルウォーター中のミネラル濃度と共振周波数シフト量のプロット。純水の共振周波数からの変化量を観測することで最大31.8フェムトモルの感度で溶質の検出ができていることが分かる。

本研究成果により、これまでにテラヘルツ領域で測定されてきた様々な生体関連物質の評価を極微量で行えるようになることが期待されます。また、近年、ガンなどの病気をわずか1滴の体液中に存在する細胞から診断する技術が注目されています。今回開発したチップで、例えば、血液や尿などに僅かに存在するバイオマーカー、血中グルコース、インフルエンザウイルス、ガン細胞、DNAなどの病原因子の検出が行えるようになれば、ガンや糖尿病の早期発見や未病診断を患者がほとんど痛みを伴わずに、また蛍光標識を使わずに迅速に行えるようになり、医療分野を強力にサポートできることが期待できます。また、昨今のマイクロ流体技術を組み合わせることで、生きた細胞の生育や化学反応・酵素反応などの評価を非破壊かつリアルタイムで行える可能性があり、再生医療分野への貢献にも期待されます。チップ自体も安価でコンパクト化が期待できるため、日ごろの健康管理や臨床現場での迅速な病理診断など安心安全なヘルスケア技術として期待されます。

本研究成果は、2018年2月9日（金）に米国科学誌「APL Photonics」（オンライン）に掲載されました。
タイトル：“Terahertz microfluidic chips sensitivity-enhanced with a few arrays of meta-atoms”
著者名：Kazunori Serita, Eiki Matsuda, Kosuke Okada, Hironaru Murakami, Iwao Kawayama and MasayoshiTonouchi

なお、本研究の一部は、科学研究費補助金（JP15K18053、JP17H01269）および村田学術振興財団の支援にて実施されました。