大阪大学の香山尚子助教（大学院医学系研究科 免疫制御学）、竹田潔教授（大学院医学系研究科 免疫制御学/免疫学フロンティア研究センター）らのグループは、トリパノソーマ・クルージ 感染時にマクロファージや樹状細胞に発現が誘導される転写因子 BATF2が、炎症性サイトカイン IL-23 の産生を抑制するメカニズムを突き止めました。これは、シャーガス病 の症状である心臓や肝臓の機能障害を抑えるために、大きな前進と位置づけられる発見です。

本研究では、T. cruzi感染時に自然免疫細胞 であるマクロファージや樹状細胞に発現する転写因子BATF2の遺伝子をノックアウトさせたマウスを作製。T. cruziを感染させると、BATF2遺伝子ノックアウトマウス では、獲得免疫 細胞であるTh17細胞 が活性化し、肝臓・心臓・腎臓の機能障害が起こることを見いだしました。さらに、T. cruzi感染時にマクロファージや樹状細胞に発現するBATF2が、転写因子c-JUNに結合し、IL-23の産生を抑制することで、Th17細胞の過剰な応答による組織破壊を防ぐことを明らかにしました。

シャーガス病は、現在有効な治療法がなく、T. cruzi感染後の組織障害に関わる分子機構のさらなる解明による新規治療開発が急務とされています。今後、BATF2を標的としたTh17応答制御法の開発により、シャーガス病の新たな治療につながることが期待されます。

本研究成果は、2017年3月30日（木）午前1時（日本時間）に米国科学誌「Journal of Experimental Medicine(JEM)」のオンライン版で公開されました。

図1　IFN-γにより誘導されるBATF2が、c-JUN/ATF-2の二量体形成を阻害することでIL-23の産生を負に制御し、過剰なTh17応答を抑制する。これにより、免疫の暴走は起こらない。

シャーガス病は、主に中南米地域でみられる感染症で、細胞内に寄生する原虫トリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzi）が原因となり、患者数800万人、年1万2000人の死者が出ていると言われています。「ヒトの移動」の活発化や「気候変動」に伴い、近年は、北アメリカ・ヨーロッパ諸国をはじめとする先進国でも感染が広がっており、日本でも数年前、シャーガス病患者の献血血液由来製剤が出荷されたことが大きな問題となりました。シャーガス病は、長い年月をかけ心臓や消化器が破壊され死に至る病気です。感染初期には自覚症状がない場合が多く、慢性期に移行した際には、現在では有効な治療法がありません。

T. cruzi感染時には、体内ではさまざまな組織で炎症性サイトカイン（IFN-γやIL-17）を誘導し、T. cruziを排除しようとします。マウスの実験では、IFN-γやIL-17を産生しないノックアウトマウスでは、体内でのT. cruziの増殖が促進し、通常のマウスに比べ非常に高い致死率を示します。一方、IFN-γやIL-17が過剰に産生されるマウスでは、T. cruziの増殖は抑えられますが、免疫細胞による自己組織の破壊により、心機能の低下や肝機能の障害を患い、致死率が上がります。この結果から、T. cruzi感染時には、免疫が暴走しないよう、IFN-γやIL-17などのサイトカインを産生する免疫機構の制御が、感染者の生命維持に重要であると考えられます。これまで、IFN-γやIL-17を産生するヘルパーT細胞（それぞれ、Th1細胞、Th17細胞）を誘導するメカニズムに関しては多くの報告がありましたが、T. cruzi感染時にこれらのT細胞の活性を抑制するメカニズムに関しては明らかではありませんでした。

Th17細胞は、後天的に病原体の感染により形成される獲得免疫細胞で、獲得免疫応答はマクロファージや樹状細胞といった自然免疫細胞で制御されています。竹田教授らの研究グループはこれまでに、T. cruzi感染時にBATF2というタンパク質がマクロファージで誘導されることを見いだしており、今回BATF2がTh17細胞の活性に関与するのかをBATF2遺伝子を働かないようにさせた（ノックアウト）マウスの解析によって調べました。

T. cruziを感染させると、BATF2ノックアウトマウスでは、通常のマウスと比較して、IL-17の産生量が高くなり、肝臓、心臓、血液中のT. cruziの数は減少していましたが、肝臓、心臓、腎臓の機能障害が見られました （図2） 。

また、BATF2ノックアウトマウスのマクロファージや樹状細胞では、Th17細胞の活性を高めるIL-23が多く産生されていました。BATF2のノックアウトでIL-23の産生量が増加し、Th17細胞の活性が高まって、心機能・腎機能・肝機能の低下が起こる――。これを実証したのが、BATF2とIL-23を両方ノックアウトさせたマウスとの比較です。BATF2/IL-23二重ノックアウトマウスでは、BATF2ノックアウトマウスに比べてT. cruziの感染後、Th17細胞のIL-17産生量は低くなり、心臓・肝臓・腎臓の機能障害を起こさないことが分かりました。

さらに、BATF2がマクロファージのIL-23産生を抑制するメカニズムをクロマチン免疫沈降法 により解析し、BATF2が転写因子c-JUNと直接結合することでc-JUN/ATF-2複合体形成を阻害し、IL-23の遺伝子発現の活性化を防ぐことが分かりました。

本研究の結果から、T. cruzi感染時にマクロファージや樹状細胞に発現するBATF2は、IL-23の産生を抑制してTh17応答が原因で起こる心臓・肝臓・腎臓の機能障害を防ぐことが分かりました。

図2　T. cruzi感染による組織の様子
BATF2 が体内で産生されないと免疫の暴走により組織が障害され、炎症（濃い紫色の集合）が見られる。

近年、気候変動やヒト・モノの移動の活発に伴い「感染症のグローバル化」が問題となっています。本研究では、世界的に広がりを見せる熱帯性感染症；シャーガス病の原因となるT. cruzi感染時に、宿主の自然免疫細胞に発現するBATF2がIL-23の産生を抑制し、多臓器不全の原因となる過剰なTh17応答を防ぐことを明らかにしました。T. cruzi感染だけではなく、マラリア原虫、デングウイルス、ジカウイルス感染時のBATF2依存的な生体防御機構の解明は、世界的に患者数の増加が問題となっている熱帯性感染症に対して、新規治療法の開発につながるものと期待されます。

本研究成果は、2017 年3 月30 日（木）に米国科学誌「Journal of Experimental Medicine」のオンライン版で公開されました。
【タイトル】“BATF2 inhibits immunopathological Th17 responses by suppressing Il23a expression during Trypanosoma cruzi infection”（BATF2はIl23aの発現を負に制御することで組織障害誘導性Th17応答を抑制する）
【著者】北田祥子*、香山尚子*、奥崎大介、古賀律子、小林政雄、有馬康伸、熊ノ郷淳、村上正晃、伊川正人、竹田 潔 （*同等貢献）

また、本研究は、2015 年度日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究A（竹田潔）および2014 年度日本学術振興会科学研究費助成事業若手研究B(香山尚子)の一環で行われました。