工学系

2018年9月19日

研究成果のポイント

・細胞内代謝物の糖リン酸類を正確に計測する技術を、産と学の強みを組み合わせて世界で初めて開発した。
・代謝中間体である糖リン酸類は構造が類似したものが多く、従来の技術では、それらを分離し正確に計測できないという課題があった。
・代謝が関わる疾患の新規治療法、バイオ燃料生産微生物の開発、バイオマス資源植物の開発などへの貢献が期待される。

概要

大阪大学大学院情報科学研究科の岡橋伸幸助教、松田史生教授らのバイオ情報計測学講座研究グループは、(株)島津製作所、大阪大学・島津分析イノベーション共同研究講座※1飯田順子招へい教授(島津製作所分析計測事業部ライフサイエンス事業統括部シニアマネージャー)らのグループと、細胞内代謝物の中でも重要な役割を担う糖リン酸類※2を正確に分析する技術を世界で初めて開発しました(図1)。これにより、代謝の流れのより正確な計測が可能となりました。

ヒトの一つ一つの細胞は、食事などで得た糖を分解し、生きるために必要なエネルギーと、成長に必要な新たな細胞を作る部品(アミノ酸など)を得るために代謝※3という機能を備えています。代謝機能の異常が、糖尿病やがんなどの様々な病気に関わっていると考えられており、その仕組みの解明には、糖を分解する過程でできる代謝中間体を正確に計測する、分析技術が必要とされています。中でも糖リン酸類と呼ばれる種類の代謝中間体には、似た構造のものが複数存在するため、2000年ごろに登場した代謝中間体の網羅的計測技術の20年近い発展を経ても、従来技術ではそれらを分離することは困難であり、計測の正確さに限界があるとされていました。

今回、松田教授らの研究グループは、島津製作所が開発した先端分析機器を活用した産学連携研究を実施し、糖リン酸類を完全に分離することで、正確に分析する手法を開発しました。本手法をがん細胞に適用したところ、代謝の流れのより正確な計測が可能となりました。今後、本手法をさまざまな細胞、組織などに適用して得られたデータの解析から、病気の新たな治療法や、創薬につながることが期待されます。また、すべての生物が代謝機能を持つため、本技術はバイオ燃料生産を担う微生物や、CO2を固定するバイオマス植物にも適用可能であり、環境にやさしいものづくりの改良などさまざまな研究の発展に寄与します。

本研究成果は、米国科学誌「Metabolic Engineering」に、9月2日(日本時間)に公開されました。

図1 阪大の研究シーズである代謝計測と島津製作所の技術シーズを組み合わせた新規計測技術により、より正確な代謝計測が可能となった。代謝が関わる疾患の新規治療法、バイオ燃料生産微生物の開発、バイオマス資源植物の開発などへの貢献が期待される。

研究の背景

これまで、生物を構成する細胞は、グルコースなどの糖を細胞内に取り込むと、解糖系という代謝経路を通じて分解し、その過程でエネルギーと、新たな細胞を作るための部品となる前駆物質をつくることが知られていました。解糖系はすべての細胞が持つ生物の基幹的な機能であり、近年、糖尿病やがんなどの様々な病気と解糖系に深いかかわりがあることが示されています。また、バイオ燃料生産を担う微生物を育種するために、解糖系の人為的な改良が試みられています。これらの研究を進めるには、解糖系の15種類程度の代謝中間体を正確に計測することが求められてきました。しかしながら、解糖系中間体(糖リン酸類)は構造が類似したものが多く、従来の技術では、それらを分離し正確に計測できないという課題がありました。

バイオ情報計測学講座の岡橋助教、松田教授らは、(株)島津製作所および大阪大学・島津分析イノベーション共同研究講座と共同研究を実施し、(株)島津製作所が持つネガティブCIモードガスクロマトグラフィー/質量分析技術※4をもとに、新たな分析法を開発し、糖リン酸類を完全に分離することで、その同位体標識率※5を正確に計測可能としました。さらに、本法を乳がん細胞(MCF7)の解析に適用し、代謝の流れを従来よりも10倍以上の正確さで計測することに成功しました。大阪大学の研究シーズと(株)島津製作所の技術シーズを組み合わせた産学連携研究の成果です。

本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)

本研究成果により、さまざまな生物から、計測を通じて解糖系に関するより正確なデータが得られるようになります。収集したデータの分析、利活用を通じて、さまざまな病気と解糖系の機能との関わりを明らかにし、がん以外の病気の新たな治療法や、創薬につながる知見が得られることが期待されます。また、本技術を微生物や植物に適用することで、バイオ燃料生産を担う有用微生物の開発や、CO2を固定する植物の改良など、環境にやさしいものづくり研究の発展への寄与が期待されます。

特記事項

本研究成果は、2018年9月2日(日本時間)に米国科学誌「Metabolic Engineering」(オンライン)に掲載されました。
タイトル:“Sugar phosphate analysis with baseline separation and soft ionization by gas chromatography-negativechemical ionization-mass spectrometry improves flux estimation of bidirectional reactions incancer cells”
著者名:Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Shuichi Kawana, Junko Iida, Hiroshi Shimizu, and Fumio Matsuda

なお、本研究の一部は、文部科学省 新学術領域研究「代謝アダプテーションのトランスオミクス解析」の一環として行われ、大阪大学 大学院工学研究科 福崎英一郎教授の協力を得て行われました。

用語説明

※1 大阪大学・島津分析イノベーション共同研究講座
「バイオテクノロジー」を鍵とした環境に優しい持続可能な社会システムの構築を目指し、2015年4月20日に設置されました。大阪大学のメタボロミクス(代謝物総体解析)をコア・コンピタンスとして島津製作所と共同で諸問題の課題解決に取り組むことを目的としています。(URL:https://www.shimadzu.co.jp/labcamp/index.html

※2 糖リン酸類
ほぼすべての生物が持つ糖にリン酸基が結合した代謝物群の総称。構造が類似したものが多く、完全に分離することが困難でした。

※3 代謝
すべての細胞は、代謝と呼ばれる一連の化学反応を通じて、生存に必要なエネルギーやタンパク質合成に必要な前駆物質を供給しています。代謝に異常が生じると、糖尿病や高脂血症などの疾患につながります。

※4 ネガティブCIモードガスクロマトグラフィー/質量分析技術
ガスクロマトグラフィーという分離技術、質量分析という検出技術に、ネガティブCIと呼ばれるイオン化技術を組み合わせた計測手法。島津製作所はガスクロマトグラフィーおよび質量分析機器の我が国におけるトップメーカーです。

※5 同位体標識率
大阪大学大学院情報科学研究科では、代謝の流れを計測する技術を開発しています。炭素の安定同位体(炭素と同じ性質を持つが、質量が異なるもの)で標識されたグルコースを細胞に投与し、炭素の安定同位体が解糖系を通じて糖リン酸類へと移動する様子を調べることで、代謝の流れを計測できます。代謝の流れを正確に知るためには、個々の糖リン酸類を完全に分離し、それらの同位体標識率を計測する必要がありました。

研究者のコメント

細胞はたくさんの分子でできていますが、正しく分析できるものはほんの一部です。これらを正確に計測できるようにしていくことが、次の重要な発見につながると信じています。これからも私たちは、分析技術の開発を通じて、生物の理解と応用に取り組んでいきます。

参考URL

大阪大学大学院情報科学研究科バイオ情報計測学講座
URL:http://www-symbio.ist.osaka-u.ac.jp/

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